197910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo [5,4/d] pirazolo [3,4/b] piridinek és e vegyüeteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197910

egységformák további anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, pl. bevonatokat. így a tablettákat vagy pirulákat cukorral, sellakkal és bélben oldódó bevonattal vonhatjuk be. A szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként, és tartósítószereket, festékeket, színező és ízesítőanyagokat. A különböző készítmények előállításához használt anyagok természetesen gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak a használt menynyiségben.

A parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba foglalhatjuk. A készítmények legalább 0,1% hatóanyagot, de előnyösen 0,5—30 t% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag mennyisége itt is olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények a parenterális dózisegységre vonatkoztatva 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiai sóoldatot, fixált olajokat, etilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket, antibakteriális szereket, például benzilalkoholt vagy metil-parabéneket, antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot, kelátképző szereket, például etiléndiamin-tetraecetsavat, puffereket, pl. acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és az oldat tónusának beállítására alkalmas szereket, pl. nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális, többszörös dózist tartalmazó fiolákat üvegből vagy műanyagból készítjük.

A találmány szerint előállított vegyületek közé tartoznak a következők: 6-etil-3-fenil-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4- -b] piridin;

6-etil-3- (3-tolil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin;

6-etil-3- (4-tolil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin;

6-etil-3- (3-fIuorfeniI) -6H-izoxazoIo [5,4-d] pirazolo [3,4-b]-piridin;

6-etil-3- (4-fluorfenil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] -piridin;

3-(3-klórfenil)-6H-izoxazolo[5,4-d] pirazolo[3,4-b] -piridin;

3- (4-klórfenil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin;

6-etil-3- (3-metoxifenil) -6H-izoxazolo [5,4-d] - pirazolo[3,4-b] -piridin;

6-etil-3- (4-metoxifenil) -6H-izoxazolo [5,4-d] - pirazolo [3,4-b] -piridin;

6-etil-3-(3-hidroxifeni 1 ) -6H-izoxazolo[5,4-d] - pirazolo [3,4-b] -piridin;

6-etil-3- (2-piridil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] -piridin.

1. példa

6-Etil-3-fenil-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin

7

2,5 g 5-benzoil-1 -etil-4- (izopropilidén-amino-oxi) -1 H-pirazolo [3,4-b] piridint 2 óra hoszszat melegítünk visszafolyató hütő alatt 100 ml 5%-os sósavból és 15 ml etanolból álló elegyben. A reakcióelegyet ezután éterrel extraháljuk és 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist bepárolva 1,65 g terméket kapunk, Etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva *az analitikus minta 151 — 153°C-on olvad.

Analízis a C15H12N40 képlet alapján: Számított: 68,17%C 4,58%H 21,20%N Talált: 68,23%C 4,65%H 21,25%N

2. példa

6-Etil-3-(3-toIil)-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin

4,25 g 1 -etil-4-hidroxi-5- (3-metil-benzoil ) - lH-pirazolo [3,4-b] piridint egész éjjel melegítünk visszafolyató hűtő alatt 4,5 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazó 75 ml piridinben. A piridint ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. A terméket ezután leszűrjük és metanolból kristályosítjuk. 2,63 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 122— !23°C-on olvad.

Analízis a Cl6Hl5N40 képlet alapján: Számított: 69,05%C 5,07%H 20,13%N Talált: 68,78%C 5,19%H 20,24%N

3. példa

6-Etil-3-(4-toIil)-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin

1,45 g 1 -etil-4-hidroxi-5-(4-metil-benzoil ) - -1 H-pirazolo [3,4-b] piridint visszafolyató hűtő alatt melegítünk 20 ml piridinben, amely 3 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmaz. A piridint lepároljuk és a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük, majd metanollal mossuk. Ily módon 1,26 g terméket kapunk, amely 173—175°C-on olvad. Diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja nem változik.

Analízis a C,6HMN404 képlet alapján: Számított: 69,05%C 5,07%H 20,13%N Talált: 68,88%C 5,14%H 30,23%N

4. példa

6-Etil-3-(3-fluorfenil)-6H-izoxazolo[5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin

2,85 g 1 -etil-5- (3-fluorbenzoil) -4-hidroxi-1 H-pirazolo [3,4-b] piridint egész éjjel melegítünk visszafolyató hűtő alatt 3 g hidroxilatnin-hidrokloridot tartalmazó 50 ml piridinben. A piridint lepároljuk és a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. Az így kapott terméket leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk, és 2,21 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amely 136—137°C-on olvad.

Analízis a C15HuFN40 képlet alapján: Számított: 63,82%C 3,93%C 19,85%N Talált: 63,92%C 4,05%H 19,90%N

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5