197910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6H-izoxazolo [5,4/d] pirazolo [3,4/b] piridinek és e vegyüeteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197910 5. példa 6-Etil-3-(4-fluorfenil)-6H-izoxazolo[5,4-d] pirazolo[3,4-b] piridin 3,35 g 1-etil-5-(4-íluorbenzoil)-4-hidroxi-lH-pirazolo[3,4-b] piridint egész éjjel melegítünk vísszafolyató hűtő alatt 4,0 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazó 75 ml piridinben. Az oldószert ezután lepároljuk, a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. A kapott terméket metanollal mossuk, majd szilícium-dioxid-gélen kromatograíálva tisztítjuk (5% metanol/diklórmetán) és így eltávolítjuk a fluoreszcens szennyeződések nyomait. ÉtiI- acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,83 g terméket kapunk, amely 175—176°C-on olvad. Analízis a Cl5HnFN40 képlet alapján: Számított: 63,82%C 3,93%H 19,85%N Talált: 63,80%C 3,93%H 20,10%N 6. példa 3-(3-Klórfenil)-6-etil-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin 4.25 g 5- (3-klórbenzoil) -1 -etil-4-hidroxi-1 H-pirazolo [3,4-b] piridint egész éjjel melegítünk 4,5 g hidroxilamint-hidrokloridot tartalmazó 100 ml piridinben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. A kapott terméket leszűrjük és metanollal mossuk. Etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk 1,91 g mennyiségben, o.p.: 178—179°C Analízis a Cl5HnClN40 képlet alapján: Számított: 60,31 %C 3,71%H 18,76%N Talált: 60,10%C 3,68%N 18,89%N 7. példa 3-(4-klórfenil)-6-etil-6H-izoxazolo[5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin 3,54 g 5- (4-klórbenzoil) -1 -etil-4- (izopropilidén-amino-oxi) -lH-pirazolo [3,4-b] piridint 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt 75 ml 5%-os sósavat és etanolt 2:1 arányban tartalmazó elegyben. A reakcióelegyet víz és éter között kirázzuk, majd az éteres fázist 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk. Az éter lepárlása után 1,30 g terméket kapunk. Hexánból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amely 195—197°C-on olvad. Analízis a C^HnClI^O képlet alapján: Számított: 60,31 %C 3,71%H 18,76%N Talált: 60,68%C 3,83%H 18,64%N 8. példa 6-Etil-3-(3-metoxi-fenil)-6H-izoxazolo [5,4-d] - pirazolo [3,4-b] piridin l-etil-4-hidroxi-5- (3-metoxi-benzoil)-l H-pirazolo [3,4-b] piridint visszafolyató hűtő alatt melegítünk egész éjjel 75 ml piridinben, amely 7 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmaz. A piridint lepároljuk, a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. Az így kapott terméket metanolból átkristályosítjuk és 5,94 g terméket kapunk, amely 130—131°C-on olvad. 9 6 Analízis a C,6H14N402 képlet alapján: Számított: 65,29%C 4,79%H 19,04%N talált: 65,16%C 4,75%H 19,15%N 9. példa 6-Etil-3-(4-metoxi-fenil)-6H-izoxazolo [5,4-d] - pirazolo [3,4-b] piridin 3,6 g l-etil-4-hidroxi-5-(4-metoxi-benzoil)-1 H-pirazolo [3,4-b] piridint egész éjjel melegítünk visszafolyató hűtő alatt 4,0 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazó 30 ml piridinben. A reakció végén a piridint lepároljuk, a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. A kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 5%-os metanol/diklórmetán eleggyel eluáljuk. A fluoreszcens szennyeződést így eltávolítjuk. A megfelelő frakciók összeöntésével és diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosításával 2,95 g tiszta terméket kapunk, amely 156—157°C-on olvad. Analízis a C16H|4N402 képlet alapján: Számított: 65,29%C 4,79%H 19,04%N Talált: 64,87%C 4,84%H 19,08%N 10. példa 6- Eti!-3-( 3-hidroxi-fenil ) -6 H-izoxazolo [ 5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin 3,84 g 6-etil-3- (3-metoxi-fenil) -6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridint feloldunk 75 ml 1,2-diklór-etánban, és ehez 19,9 g 7,5 ml bór-tribromidot adunk. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, a vékonyréteg-kromatografálás szerint a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet jégre öntjük és a kicsapódó terméket leszűrjük, metanolból átkristályosítjuk. 3,1 analitikailag tiszta terméket kapunk, amely 187-188°C-on olvad. Analízis a Ci5H|2N402 képlet alapján: Számított: 64,28%C 4,32%H 19,99%N Talált: 64,27%C 4,32%H 19,73%N 11. példa 6-Etil-3-(2-piridH)-6H-izoxazolo [5,4-d] pirazolo [3,4-b] piridin 8.3 g [ 1 -etíl-4- (izopropilidén -amino-öxi) - -1 H-pirazolo [3,4-b] píndin-5-il] - (2-piridil ) - -karbinolt feloldunk 150 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk az oldathoz 6,5 g piridinium-klór-kromátot. A reakcióelegyet ezután egy óra hosszat keverjük, hozzáadunk 300 ml étert, ezután az elegyet magnézium-szilikáton leszűrjük. A szűrési segédanyagot ezután 2 1 éterrel, majd 1 1 5% metanolból és diklórmetánból álló oldattal mossuk, az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és 5,8 g 1 -etil-4-hidroxi-5- (2-piridil-karbonil ) -1 H-pirazolo [3,4-b] piridint kapunk, melynek azonosítását tömegspektrográfiával végezzük. 3.3 ketont egész éjjel melegítünk 100°C-on 3,0 g hidroxilamin-hidrokloridot tartalmazó 50 ml piridinben. Ezután a piridint lepároljuk és a maradékot 5%-os sósavval eldörzsöljük. Szilárd amorf terméket kapunk 1,6 g mennyiségben, o.p. 146—147°C. A terméket több más kísérlet termékével egyesítjük és 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
