197909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a metil-alfa-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridil)]- alfa-(2 klór-fenil)-acetát jobbra forgató enantiomerjeinek, sóinak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197909 jelenése észlelhető. Ekkor 50 ml-re sűrítjük a reakcióelegyet és újabb 24 órát pihentetjük. A kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 55% a kiindulási racém elegyre vonatkoztatva. Fehér kristályok, op.: 165°C, [a]o°= =+24,67 (c=l,58 g/100 ml, metanol). Az előzőleg kapott kristályokat a lehető legkevesebb forrásban lévő acetonban újra feloldjuk (50 ml-ben). A hűtés után kapott kristályokat szűrjük, acetonban mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 88%. Fehér kristályok, op.: 165°C, [a]p°= =+24,75 (c=l,68 g/100 ml; metanol) c) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) - -acetát 12 g (0,022 mól) b) lépésben kapott tiszta terméket a lehető legkevesebb vízben oldunk, majd 5°C-ra lehűtjük és a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával lúgosítjuk. A vizes-lúgos fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után színtelen olaj marad vissza (kvantitatív kitermelés). Olaj, [cc]p°=+51,52 (c= 1,61 g/100 ml metanol ). d) Jobbra forgató metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a-(2-klór-fenil) - -acetát-hidroklorid (SR 25990 A) 7 g (0,0228 mól) jobbra forgató metil-a-[5- - (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2- -klór-fenil)-acetátot 100 ml dietil-éterben oldunk. Hozzáadunk 30 ml dietil-éteres N sósav-oldatot, és a kapott kristályokat szűrjük. A kristályokat dietil-éterrel mossuk és szárítjuk (kitermelés: 94%). Fehér kristályok, op.: 117°C, [a|p°=+62,23 (c=l,82 g/100 ml metanol). e) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2-klór-fenil) - -acetát-hidrogén-szulíát (SR 25990 C) 200 g SR 25990 B 800 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Keverés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 500 mi jégbehűtött acetonban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 20,7 ml tömény kénsavat (93,64%-os, d=l,83). A megjelenő csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1 000 ml acetonnal mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk 50°C-on. 139 g fehér kristályt kapunk, amely analitikailag tiszta, olvadáspontja 184°C. Tapasztalati képlete: C,6HI6CI N02S—H2S04, [a]p°=+55,10 (c= = 1,891 g/100 ml, metanol). f) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a- (2-klór-fenil) - -acetát-hidrobromid (SR 25990 D). 20 g SR 25990 B 200 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 150 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldó- 4 5 szert lepároljuk, majd a kapott maradékot 150 ml dietil-éterben vagy diizopropil-éterben oldjuk, és cseppenként hozzáadunk 4,4 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot. A képződő csapadékot elválasztjuk. Szárítás után 14,4 g kristályt kapunk, op.: 111°C, kitermelés: 99%. Ebből a kristályból 13,4 g-ot 100 ml izopropil-éterből és 150 ml izopropanolból álló oldószer-keverékből átkristályosítunk, így 10,2 g analitikailag tiszta hidrobromidot kapunk. Op.: 140°C, tapasztalati képlet: C16H,6 C1N02S-HBr, [a]f=+59,23 (c=2,09 g/100 ml, metanol). g) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil) ] -a - (2-klór-fenil-acetát-taurokolát (SR 25990 E) Amberlite IRN 77 gyantán kromatografáljuk a taurokolsav nátriumsóját vízzel eluálva. A kapott frakciókat liofilizáljuk. 3 g (0,0054 mól) SR 25990 B-t 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott bázist 30 ml izopropanolla! felvesszük; ehhez az oldathoz 2,8 g (0,0054 mól) taurokolsav 100 ml izopropanollal készített oldatát adjuk. Egy éjszakán át keverés közben szobahőmérséleten hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 3,5 g bézs-színű kristályt kapunk. Op.: 120°C, [a]£°=+39,53 (1,791 g/100 ml metanol). C|6Hi6CIN02S-C26H45N07S; C, H, N analízis megfelel a képletnek. 2. Példa A balra forgató metil-a- [5- (4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c] piridil)] -a- (2-klór-fenil) -acetát és sói a) d-kámfor-10-szulfonsavval alkotott só (SR 25989 B) Az l.b) példában az SR 25990 B vegyület elválasztása után kapott acetonos oldatból lepároljuk az oldószert. A maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük. Az éteres fázist dekantáljuk. A vizes fázist 5°C hőmérsékletre hütjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk. A lúgos vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával olajat kapunk, amelyet szilícium-dioxid-ágyon való szűréssel tisztítunk (eluálószer: dietil-éter). Színtelen olajat kapunk, amely mintegy 65% balra forgató és mintegy 35% jobbra forgató enantiomerből áll. Az összetételt királis ritkaföldfém-komplex hozzáadásával végzett 'H NMR spektroszkópiával (60 MHz) határozzuk meg. Az így kapott keverékből 16,66 g-ot (0,0517 mól) 70 ml acetonban oldunk. 7,77 g (0,0310 mól) jobbra forgató kámfor-10-szulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A homogén elegyet egy éjszakán át pihentetjük szo-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
