197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására

197907

B. példa

Az in vívó antibakteriális tulajdonságok meghatározása.

Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását in vivo akut letkolefertőzéssel szemben egereken vizsgáltuk és Ciprofloxacinnal, valamint Pefloxacinnal hasonlítottuk össze. Ehhez Charles River CDI törzshöz tartozó nőstény egereket (súly 20 g) használtuk fel, amelyeknek interperitoneális injekciós alakjában egy baktériumsejttenyészet szuszpenziójának olyan mennyiségét adtuk be, amely alkalmas volt arra, hogy nem ke-11

zeit állatokat 24—48 órán belül megöljön. Fél óra múlva a kísérleti állatoknak a kísérleti vegyületek 0,2%-os agaroldatának 0,5 miét adtuk orális vagy szubkután dózisban.

5 Streptococcus fertőzés esetén az állatok 3 óra múlva egy második dózist kaptak. Minden tesztnél dózisonként 5 állatot vizsgáltunk és minden tesztet háromszor végeztünk el. Az ED50 értékeket a 7 napos túlélési rátából számítottuk ki. A tesztelt vegyületek reszorbeálhatóságának megbecslése céljából az orális és szubkután adagolásnál kapott ED50 értékek viszonyát képeztük.

12

IX, TÁBLÁZAT

ED^0 mg/kg dózis

2

fertőzés

adagolás

arány 5. példa

CF

PF

szerinti

vegyület

Esoheriohia ooli

orális

0,96

0,52

o,84

314

szubkután

0,67

ED„0 értékek aránya orális és'szubkután adagolásnál 1 ,4

0,07

. 0,48

7,4

1,7

Klebsiella

orális

0,65

0,38

0,80

pneum,AD

szubkután

0,54

ED-- értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 1,1

0,07

0,71

4,8

1.1

Staph.aureus Smith orális

1.1

4,3

3,8

szubkután

0,56

EB„q értékek aránya orális és"1 szubkután adagolásnál 2

0,64

1,4

6,7

2-7

S taph.aur eus

orális

0,75

5,9

J

n,v. r.

SSC-80-32

szubkután

o ,46

ED„Q értékek aránya orális és"5 szubkután adagolásnál 1,6

0,71

n. v.

8,3

S tr ep t.pneum.SVI

orális

20

47

n. v. T

s zubku tán

45

ED„q értékek aránya orális és3 szubkután adagolásnál 0,44

15

n. v.

3,1

Strept.pyogenes

orális

5,4

21

J

n. v • ~

C 203

szubkután

6,2

ED értékek aránya orális

és"* szubkután adagolásnál 0,87

4

n. v.

5,3

1 = Ciprofloxacin.

2 = Pefloxacin

3 = nem vizsgált.

13. példa

0,6 g (1,5 mmól) 7- (2,5-diaza-biciklo[2,2,1] hept-2-il) -6-fluor-1- (4-fluor-feniI) -1,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,23 g (1,65 mmól) kálium-karbonátot és 0,82 g (6 mmól) bróm-acetont adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fölös bróm-acetont és a dimetibformamidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot In nátrium-hidroxidban felvesszük, átlátszó oldattá szűrjük, és a szűrlet pH-ját 4n sósavval 6,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, metanolban feloldjuk, és kovasavgélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol/metanol 5:4 arányú keveréke). 0,20 g 7-(5-acetonil-2,5-diaza-50 -biciklo [2,2,1 ] hept-2-il ) -6-fluor-I - (4-fluor-fenil! -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kar bonsavat kapunk. Olvadáspont: 200—205°C (bomlás).

Kitermelés: 0,20 g (az elméleti érték 29,4% -a). 55

14. példa

188 mg (0,434 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo[2,2,1 ] hept-2-il)-6-fluor-1 - (2,4-diíluor-fenil )-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav- 60 -monohidrátot (11. példa) 20 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 96 mg (0,95 mmól) vízmentes kálium-hidrogén-karbonátot és 92 mg (0,48 mmól)

4-brómmetil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ont, és a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékle- 55 ten keverjük. Ezután azt 150 ml etil-acetát

7