197907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridin származékok, ezek fiziológiailag elviselhető sói és észterei előállítására

197907

9 10

(83 mmól) trietil-aminból 50 ml száraz dimetil-szulfoxidban 2,73 g 6-fluor-l - (2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (feni!-metil)-2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3-karbonsavat kapunk toluoíból végzett átkristályosítás után.

Olvadáspont: 233—238°C (bomlás). Kitermelés: 2,73 g (az elméleti érték 39%-a).

11. példa

2,57 g (5,08 mmól) 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-7- [5- (fenil-metil) - -2,5-diaza-biciklo [2,2,1] hept-2-il] -kinolin-3- -karbonsavat 170 ml 18 g sósavat tartalmazó abszolút etanolban oldunk és 2,1 g 10%os palládiumos aktívszenet adunk hozzá. 2 órán át 15 psi nyomáson és 60°C-on hidrogénezzük. A kapott szilárd anyagot 80 ml vízben vesszük fel és pH=7-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót 20 percen át 60°C-on melegítjük. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 1,53 g 7- (2,5-diaza-biciklo [2,2,1 ] hept-2-il)-6-fluor-l - (2,4-difluor-fenil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk hidrátalakban. Olvadáspont: 198—204°C (bomlás) .

Kitermelés: 1,53 g (96,5%-a az elméleti értéknek) .

12. példa

0,5 g (1,2 mmól) 7-(2,5-diaza-biciklo [2,2,

l] hept-2-il) -6-fluor-1 - (2,4-difluor-fenil) -1,4- -dih!dro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 20 ml di- 5 metil-formamidban szuszpendálunk és 3 ml vegyes ecetsav-hangyasav-anhidridet adunk hozzá. 90 perc szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék éter- 10 rel végzett dörzsölésre megszilárdul és leszűrhető. 20 ml dimetil-formamid és 5 ml ligroin keverékéből végzett átkristályosítással 0,24 g 7-(5-formil-2,5-diaza-biciklo[2,2,l[hept-2-il) -6-fl uor-1 - (2,4-difluor-fenil )-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 252—258°C (bomlás) Kitermelés: 0,24 g (az elméleti érték 45,3% -a).

A. példa

Az in vitro antibakteriális tulajdonságok meghatározása.

Az 5. példa szerinti vegyület antibakteriális hatását különböző gram-pozitív és anaerob baktériumtörzsekkel szemben az MGK-teszttel (minimális gátlási koncentráció teszt- 25 tel),az agar hígítási módszerrel határoztuk meg és a Ciprofloxacinnal és Perfloxacinnal, illetve Enoxacinnal hasonlítottuk össze. Az ered ményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

I. TÁBLÁZAT

MGK (mcg/ml)

Organizmus 50 /ó~os gátláshoz 90 $~os gátláshoz

a) gram-pozitiv baktériumok

5. példa szerinti vegyület

CF

PF 5. példa szerinti vegyület

CF

PF

Staphylococcus aureus

MSSA

0,25

0,5

0,5 0,5

1

1

Staphylococcus aureus

MRSA

0,25

1

0,5 1

1

2

Streptococcus ß-hemolytic 1

0,5

4 h

1

8

Streptococcus pneumoniae

1

1

4 2

2

8

Streptococcus faecalis

4

1

4 8

2

8

b) anaerob baktérimok

5.p.

CF

EC 5.p.

CF

EC

vegy

vegy

Bacteroides fragilis

4

4

16 4

4

16

Bacteroides spp.

8 16

16 8

16

n.v.

CF: Ciprofloxacin PF: Pefloxacin

6

EC: Enoxacin n.v. : nem vitáit