197906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipirazol származékok előállítására
197906 c) Az előző bekezdésben ismertetett eljárást ismételjük, indazolonként 15,2 g 1,5,6,7- -tetrahidro-1,3-dimetil-4H-indazol-4-ont alkalmazva, 3 órás melegítési idővel. Az így kapott termék 1,5,6,7-tetrahidro-5- (hidroxi-metilén)-l,3-dimetil-4H-indazol-4-on, mely barna szilárd anyag, olvadáspontja körülbelül 108— 11 1,5°C. d) 13,9 ml diizopropil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült jéghideg oldatához fecskendővel 38 ml 2,6 N hexános butillítiumot adunk. Az elegyet —78°C-ra hűtjük és 4,5 g l,5,6,7-tetrahidro-3-metil-4H-indazol-4-on-oldatot adunk hozzá cseppenként. Az elegyet —78°C-on keverjük 30 percen át és 10 ml etil-formiát 30 ml vízmentes tetrahidroíuránban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet hagyjuk 0°C-ra felmelegedni és 200 ml víz cseppenkénti hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. Az elegyet néhány percig erőteljesen keverjük, majd az így keletkezett két fázist elválasztjuk. A vizes fázist éti 1 - -éterrel mossuk, majd körülbelül pH=4 értékre savanyítjuk 5 N sósavval. Az így keletkezett iszapos anyagot néhányszor extraháljuk diklór-metánnal és az egyesített extraktumokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 1,5,6,7-tetrahidro-5- (hidroxi-metilén) -3-metil-4H-indazol-4-ont kapunk, sárga, félig szilárd anyag formájában. e) 23,8 g n-butillítiumot (2,60 M-os hexános oldat) adunk lassan 8,7 ml N,N-diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült jéghideg oldatához. Az oldatot 0°C-on 15 percig keverjük és 10,8 ml hexametil-foszfor-amiddal kezeljük; ezután 15 percig keverjük 0°C-on, majd —78°C-ra hűtjük. 5 g l,5,6,7-tetrahidro-l,6,6-trimetil-4H-indazol-4-on 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készül toldatát adjuk hozzá cseppenként, majd 8,9 ml etil-formiátot, szintén cseppenként. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 20 órán át keverjük és 150 ml vizet adunk hozzá, végül az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist vizes sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, így sötét olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Ezt az anyagot gyorskromatográfiásan (10% aceton diklór-metánban, szilikagéi) tisztítjuk, így világossárga kristályokat kapunk. Ezt a kristályos anyagot hexán/toluol elegyből átkristályosítva 4,5,6,7-tetrahidro-l,6,6-trimetil-4-oxo-lH-indazol-5-karboxaldehidet kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 131 — 132°C 6. példa 7 g 5,6,7,8-tetrahidro-l-metil-4 (lH)-ciklohepta-pirazolon, 2,3 g nátrium-hidrid (97%), 12 ml etil-formiát, 2 csepp etanol és 100 ml tetrahidrofurán keverékét 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az elegyet lehűtjük, víz és éter között megoszt-6 9 juk. A vizes fázist egyszer mossuk éterrel és pH=5 értékig savanyítjuk 1 N sósavval. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroximetilén-1 -metiI-4 (1H) -cikloheptapirazolont kapunk krémszínű por formájában, melynek olvadáspontja körülbelül 133—135°C 7. példa Nátrium-hidrid (1,44 g 60%-os ásványolajos szuszpenzió), 1,46 ml etil-formiát és 3 csepp etanol keverékét 150 ml vízmentestetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 4 g l-benzil-5,6-dihidro-4(lH)-ciklopenta-pirazolon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez cseppenként és a kapott reakcióelegyet 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután még 1,44 g nátrium-hidrid-szuszpenziót és 1,46 ml etil-formiátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtjük, 150 ml vízzel hígítjuk és etil-éterrel mossuk. A vizes fázist vizes sósavval megsavanyítjuk és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük: így 1-benzil-5,6-dihidro-5-hidroximetilén - 4 (1H) -ciklopentapirazolont kapunk sárgásbarna szilárd anyagként, melynek olvadáspontja körülbelül 171 — 172°C. 8. példa 97 ml diizopropil-amin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült jéghideg oldatához fecskendőn keresztül 280 ml 2,5 M hexános n-butillítiumot adunk. Az elegyet —78°C-ra hűtjük és 47,2 g l,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-on 180 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 percig keverjük —78°C-on, majd 29 ml acetil-klorid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni —15°C-ra, ma,d 120 ml víz cseppenkénti hozzáadásával lefojtjuk a reakciót. A kapott elegyet néhány percig erőteljesen keverjük és még 800 ml vize t adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes részt néhányszor mossuk diklór-metánnal. A vizes oldatot ezután körülbelül pH 4 értékig savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával és az így keletkezett iszapos anyagot diklór-metánnal extraháljuk néhányszor. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk: így a maradék egy sötét olaj. Ezt az olajat gyors-kromatografáljuk (10% aceton diklór-metánban), így sárga olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Az így kapott termék 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-l -metiMH-indazol- 4-on, amelynek olvadáspontja körülbelül 66—72°C. Az előző bekezdésben leírtak szerint eljárva, de az 1-metil-származék helyett 1,5,6,7- -tetrahidro-3-metil-4H-indazol-4-ont használva kiindulási anyagként, borostyánszínű olajat kapunk. Ezt az olajat gyors-kromatogra-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
