197905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkán (1,2-C:4,3-C)dipirazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197905 Az olajat oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) szilikagélen és így l’,4\6’,7’-tetrahidro-r-metil-spiro[l,3-dioxolán-2,5’- (5’H) - indazol]-t kapunk sárgaszínü olaj alakjában. 3,7 g fent kapott terméket 100 ml 10%-os ecetsav-oldatban 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (etil-acetát) és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-imidazol-5-on és etilén-glikol elegy ét kapjuk. Az etilén-glikolt desztillációval I Hgmm nyomáson eltávolítjuk és így 1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont kapunk narancsszínű gumi alakjában. 6. példa 27,6 g 4,6,7,8-tetrahidro-1 -metil-5 (1H) -ciklohepta-pirazolon és 100 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál elegyét visszafolyatás közben melegítjük 1,5 óra hosszat. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot oszlopon kromatografáljuk (10%-os diklór-metános metanol) és Így4-(dimet il-am inometilén) -4,6,7,8-tetrahidro-1-metil-5 (1H)-ciklohepta-pirazolont kapunk. A fenti módszert megismételjük, amelynek során l,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5- -ont és N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált használunk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (5%-os diklór-metános metanol) és így sűrű, ámbraszinű olajat kapunk, amelyet éter/hexán-eleggyel triturálunk és Így 4-(dimetil-aminometilén)-l,4,6,7 -tetrahidro-l-metil-5H-indazol-5-ont kapunk vörösbarna színű por alakjában. Op.: 94—100°C. 7. példa 1,75 ml metil-hidrazin 30 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 4- (di~ met il-a minőmet i lén) -4,6,7,8-tetrahidro-1- metil-5 (1H)-ciklohepta-pirazolon 150 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához, majd az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot éterrel triturál juk, így sárgaszínű port kapunk 68%-os kitermeléssel. Ezt a szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk és így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7- -dimetil-2H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazoit kapunk színtelen pikkelyek alakjában. Op. 176—178°C. Ha a fenti módszert megismételjük és hidrazint használunk metil-hidrazin helyett, akkor a kapott' termék a 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol, amely körülbelül 201—204°C-on olvad. 8. példa 19,4 g 4,5,6,7-tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta [2,l-c:4,3-c’] dipirazol 70 ml N,N-dimetil-íormamiddal készített elegyét cseppenként hozzáadjuk 2,64 g nátrium-hidrid 200 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához és a keletkező elegyet szobahőmérsék-7 létén keverjük 15 percig. Ezután 12,5 ml metil-jodid 20 ml N,N-dimetii-formamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk az elegyhez és a reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes réteget néhányszor extraháljuk diklór-metánnal és az egyesített diklór-metános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon vörösbarna színű port kapunk, amely a 2,7-dimetil- és a 3,7-dimetil-termékek 50:50 arányú elegye, ahogy az 'H NMR elemzés mutatja. A vörösesbarna port átkristályosítjuk toluolból, így szilárd anyagot kapunk, amelyet ismét átkristályosítunk toluolból és így 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-3H-cik!ohepta [ l,2-c:4,3-c' dipirazoit kapunk vörösbarna színű tűkristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 191 —195°C. A toluoJos átkristályosításokból származó anyalúgokat az eredeti térfogat felére betöményítjük és lehűtjük, így 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimeti!-2H-ciklohepta [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazoit kapunk vörösbarna színű szilárd anyagként. 9. példa 1,00 ml hidrazint cseppenként hozzáadunk 4,1 g 4- [ (dimetil-amino) metilén] -1,4,6,7-tetrahidro-l-metil-5H-indazoi-5-on 100 ml metanollal készített oldatához. Az oldatot ezután 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű aktívszénnel kezeljük. Az elegyet gravitációsan szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot osz- I opkromatográfiásan kezeljük szilikagélen (10%-os diklór-metános metanol) és így ámbraszínű szirupot kapunk. A szirupot éterrel t i tu rá 1 j uk és így 3,4,5,6-tetrahidro-3-metil-benzo[l,2-c:4,3-c’] dipirazoit kapunk vörösbarna kristályok alakjában 74%-os kitermeléssel. A kapott anyagot toluolból átkristályosítjuk és így olyan szilárd anyagot kapunk, amely körülbelül 150—156°C-on olvad. 10. példa 0,3 ml metil-hidrazin 10 ml metanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1 g 4- [ (dimetil-amino) metilén] -1,4,6,7-tetrahidro -1-metil-5H-indazol-5-on 30 ml metanollal készített és jéggel hűtött oldatához. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük és kismennyiségű színtelenítő szenet adunk hozzá. Az elegyet diatomaföldön átszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Ily módón nyersterméket kapunk sűrű ámbraszínü olaj alakjában 87%-os kitermeléssel. Az olajat feloldjuk 1:1 arányú izopropanol/etanol -elegyben és az oldatot etanolos hidrogénklorid-oldattai kezeljük. Ily módon 3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetil-benzo [ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol-monohidrokloridot kapunk rozsdabarna szi!árd anyag formájában. Ezt a szilárd izo-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
