197905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkán (1,2-C:4,3-C)dipirazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197905 A találmány cikloalkano [l,2-c:4,3-c’] dipirazoi-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek metilezett ciklohepta[ 1,2-c:4,3-c’] dipirazol és tetrahidro-benzo[ 1,2-c:4,3-c’j dipirazol-származékok. Ezek a vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ebben a képletben R,, R2 R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport azzal a feltétellel, hogy ezek közül legalább egynek metilcspportnak kell lennie, valamint R, és R3 az egyik nitrogénen helyezkedik el a maga gyűrűjében és a másik nitrogén kettőskötéssél kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz; a szaggatott vonalak azt mutatják, hogy két konjugált kettőskötés van jelen és ezeknek a kettőskötéseknek a helyét az R, és az R3 szubsztituensek helyzete határozza meg; Z jelentése - (CH2)n-csoport, amelyben n értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti eljárás kiterjed továbbá a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói egyenértékűek a szabad aminokkal a találmány céljai szempontjából. Ilyen savaddíciós sók például a szervetlen savakkal, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal alkotott sók; a szerves karbonsavakkal, például az ecetsavval propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, malonsavval, szukcinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval és a dihidroxi-maleinsavval, benzoesavval, íenil-ecetsavval, 4-amino-benzoesavvaf, 4-hidroxi-benzoesavval, antranilsavval, fahéjsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxi-benzoesavval, mandulasavval és hasonló savakkal képezett sók; valamint a szerves szulfonsavakkal, így a metán-szulfonsavval és a p-toluol-szulfonsavval alkotott sók. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyekben Z jelentése - (CH2)3-csoport. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R,-NHNH2 általános képletü hidrazint, amelyben R, hidrogénatom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletü a-szubsztituált ciklusos ketonnal reagáltatunk, amelyben R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 2 vagy 3 szám és Q jelentéseik!) (COCH3) vagy=CHN(CH3)2 csoport. A reakciót melegítés közben közömbös oldószerben, így valamely alkoholban, előnyösen metanolban, vitelezzük ki. Abban az esetben, ha R, vagy R3 hidrogénatom, a terméket kívánt esetben továbbkezeljük riátrium-hid- 2 1 riddel és metil-jodiddal valamely közömbös oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban és így olyan megfelelő vegyületeket kapunk, amelyekben R, vagy R3 metilcsoport. Abban az esetben, ha az eljárás során olyan termékelegyet kapunk, amelyben a szóbanforgó gyűrűk bármelyikén van helyettesítés, akkor a keletkező elegyet kromatográfiás úton szétválasztjuk. A ciklohepta-dipirazolok előállításánál, ahol n=3, alkalmazott a-szubsztituált ciklusos keton kiindulási anyagot ciklohexán-1,3- -dionból kiindulva állíthatjuk elő. Ezt a diketont hagyományos módszerekkel a megfelelő 2-(dimetil-aminometilén) -származékká alakítjuk szabványos módszerekkel. Abban az eselben, ha ezt az anyagot megfelelő hidrazin-vegyülettel (például hidrazinnal vagy metil-hicrazinnal) reagáltatjuk, akkor ciklizálással indazol-4-ont alakítunk ki, amely a nitrogénatomok egyikén helyettesített lehet a kiindulási hidrazin-vegyülettől függően. Az indazolont etil-diazoacetáttal reagáltatjuk annak érdekében, hogy metiléncsoportot vigyünk be a karbonilcsoporthoz viszonyítva alfa helyzetbe. Ily módon egy termékelegyet kapunk, amelyben az a termék van nagyobb mennyiségben, amely a bevitt metilénrészt a karbonil- és a pirazolgyűrű között tartalmazza. Ezt a ketont ezután a megfelelő reagenssel reagáltalak és így a kívánt a-szubsztituált keton kiindulási anyagot kapjuk; N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál az a-(dimetil-aminometilén)-vegyületet adja. A benzopirazolok előá11 ításáhohz, ahol n=2, használt a-szubsztituált ciklusos ketont 1,4-dklohexándion-monoetilén-ketálból állíthatjuk elő az A) reakcióvázlaton bemutatott mócon. A ciklohexándion-ketált nátrium-hidriddel és etil-formiáttai kezeljük az a-íormil-vegyület előállítása végett, amelyet azután met 1-hidrazinnal kezelünk izomer pirazolok előállítása céljából. A kapott izomerarányt nagy mértékben befolyásolhatjuk a reakcióhőmérséklettel. Abban az esetben például, ha met 1-hidrazint adunk az a-formil - vegyület metanolos oldatához visszafolyatás közben, akkor a két izomert 1:1 arányban kapjuk. Abban az esetben pedig, ha metil-hidrazint cseppenként adunk az a-formil-vegyület metanclos oldatához jeges hűtés közben, akkor csaknem kizárólag az 1 -metil-termék keletkezik. Abban az esetben, ha a spirovegyületet elővigyázatosan deketálozzuk, 10%-os ecetsavban visszafolyatás közben, akkor a jelzett ketont kapjuk. A ketont ezután a kívánt a-szubsztituált ciklusos ketonná alakítjuk hasonló módon, amelyet a ciklohepta-pirazolon előállítására korábban leírtunk. A találmány szerinti eljárással előállítható dipirazolvegyiiletek hörgőtágító hatásúak és így felhasználhatók hörgőkkel kapcsolatos rendellenességek és tüdőasztma gyógyítására. A gyógyítás a gyakorlatban úgy vitelezhető ki, hogy a hörgőtágításhoz megfelelő 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
