197905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkán (1,2-C:4,3-C)dipirazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197905 mennyiségű, egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő, helyettesített dipirazol-vegyületet adunk be belsőleg az emlősöknek szükséges mennyiségben olyan módon, hogy a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk az emlősök hörgő- és légcsőszöveteivel. A bevitelt végezhetjük parenterálisan, így intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan befecskendezve injekció formájában, de bevihetjük a gyomor- és bélrendszer útján orálisan vagy rektálisan is, és így a véredényrendszer útján kerül azokkal érintkezésbe a hatóanyag, vagy bevihetjük a hatóanyagokat légcső útján is valamely oldat belélegeztetésével, például spray formájában. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a hörgőtágításhoz szükséges hatásos mennyisége, amely gátolja vagy megszünteti a hörgőgörcsöt, különböző tényezőktől függ, így a kezelendő emlős nagyságától, fajtájától és korától, az alkalmazott hatóanyag vagy gyógyászatilag elfogadható sója tulajdonságától, a beadás módjától és gyakoriságától, a görcs súlyosságától és a kiváltó anyagtól és a beadás idejétől. Szükséges esetekben a beadandó mennyiséget hagyományos módszerekkel meghatározhatjuk, például megfigyeljük a különböző dózisok által okozott hörgőtágító hatást. A hatóanyagokat általában körülbelül 0,2—100 mg helyettesített dipirazol-vegyületmennyiségben adjuk be az emlős testsúlykilógramjára számítva, az előnyös mennyiség szokásosan 0,5—20 mg, elsősorban pedig 1—5 mg testsúlykilógramra vonatkoztatva. Általában az a kívánatos, hogy azt a legkisebb hatóanyagmennyiséget adjuk be, amely a kívánt védőhatást biztosítja a hörgőgörccsel szemben és összhangban van a hagyományos adagokkal. Az orális beadásra alkalmas adagolási egységek, így a tabletták, kapszulák, pasztillák, elixírek, szirupok és hasonlók általában előnyben részesülnek és a hatóanyagok beágyazhatok a hatóanyagot időben elnyújtva leadó hagyományos kapszulákba vagy tabláttákba, bár a befecskendezhető készítmények vagy spray-k és az inhalálásra alkalmas aeroszolok előnyösen akkor, ha gyors beavatkozásra van szükség. Valamely egységadag, például tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazhat és 1—6 alkalommal, előnyösen 2—4 alkalommal adható be naponta. A találmány szerinti módszer gyakorlatában a hatóanyagot előnyösen valamely készítménybe ágyazzuk be, amely gyógyszerészeti vívőanyagot és körülbelül 5—90 tömegszázalék helyettesített dipirazolt vagy gyógyszerészeíileg elfogadható dipirazolsót tartalmaz. A „gyógyszerészeti vívőanyag“ megjelölésolyan ismert gyógyszerészeti töltőanyagokra vonatkozik, amelyek a gyógyszerészetileg hatásos vegyületek formálásánál használatosak annak érdekében, hogy elősegítik az emlősöknek való beadást, általában és lényegében nem toxikusak, továbbá a felhasználás körülményei között nem érzékenyek. A ké3 szítményeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő, a tabletták, kapszulák, pasztillák pilulák, kúpok, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesíthető és pezsgőporok, steril befecskendezhető készítmények és a spray-k számára alkalmas oldatok az egyes készítménytípusoknak megfelelő alkalmas töltőanyagokat tartalmazhatnak. Alkalmas gyógyszerészeti vívőanyagok és formálási módszerek á Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania) szakkönyvbe vannak leírva. A hörgőtágító hatás értékelésénél a vizsgálandó vegyületeket tengerimalacoknak adtuk be intraperitoneális injekció formájában vagy orálisan és a tengerimalacokat hisztamin-aeroszól hatásának tettük ki 15 perctől 4 óráig terjedő időtartamig. A kezeletlen állatok összeestek hisztamin-aeroszol hatására. A műveletek során az állatokat megfigyeltük és az összeesés idejét feljegyeztük. Az összeesési időket, amelyeket észleltünk, statisztikailagösszehasonlítottuk olyan kontroll-állatokéval, amelyeket csak vízzel kezeltünk. A vizsgálandó beadott vegyület tényleges adagja az intraperitoneálisan beadott LD50- adag 30%-a volt általában. A vizsgálat során alkalmazott néhány vegyület fajlagos adagja a következő volt: 4.5.6.7- tetrahidro-3-metil-3H-ciklohepta - fi,2 c:4,3-c’J-dipirazol; 188 mg/kg. 4.5.6.7- tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciklohepta [l,2-c:4,3-c’J dipirazol; 315 mg/kg. 4.5.6.7- tetrahidro-3,7-dimetil-3H-ciklohepta [1,2-c:4,3-c’] dipirazol; 166 mg/kg. 3,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetil-benzo j 1,2-c: :4,3-c’l dipirazol-monohidroklorid; 188 mg/kg. A fenti módszer szerinti vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jó hörgőtág'tó hatással rendelkeznek. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak, de a találmány köre nem csak a példákban leírt kiviteli módokra korlátozódik. 1. példa 90 g 1,3-ciklohexándionból és 225 ml N,N-d metil-formamid-dimetil-acetátból álló elegyet visszafolyatás közben melegítünk 90 percig. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot meleg etil-acetáttal trituráljuk. Ily módon 2-(dimetil-amino-métilén) -1,3-ciklohexándiont kapunk rozsda színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja körülbelül 114,5—116°C 2. példa 67 g 2-(dimetil-aminometilén)-!,3-ciklohexándion 600 ml metanollal készített jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 21,3 ml metil-hidrazint 200 ml metanolban oldva és a keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-éterrel trituráljuk. Ily módon 1,5,6,7-tetrahidro-1-meitl-4H-indazol-4-ont kapunk kris-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
