197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
(Az eljárást a D. reakcióvázlat mutatja be) 17,04 g (0,065 mól) trifenil-foszfin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához keverés közben hozzácsepegtettünk 12,8 ml (0,065 mól) azodikarbonsav-diizopropil-észtert, és a kapott szuszpenziót 0°C-on kevertük 1 órán át. A reakcióelegyhez hozzácsepegtettük 4,0 g (0,0325 mól) 4- (hidroxi-metil)-3-metil-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 4,64 ml (0,065 mól) frissen desztillált tioecetsavat adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten. A képződő narancsszínű oldatot forgó bepárlón betöményítettük, és petroléterrel hígítottuk. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót először hexánnal, majd olyan etilacetát/hexán eleggyel végeztük, amelynek az etilacetát-tartalmát 10%-ról 50%-ig növeltük. A kapott 7,0 g olajat desztillálva 6,0 g (100%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában, fp.: (légfürdő hőmérséklete) 95— 100°C/0,1 torr. 'HMMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 8,40, 7,20 (AB kvartett, J = 5 Hz, 2H), 8,37 (szingulett, 1H), 4,08 (szingulett, CH2), 2,35 (szingulett, CH3), 2,32 (szingulett, CH3). Infravörös spektrum: 1695 cm" . C. 4- (Acetil-tiometil) -1,3-dimetil-piridínium- (trifuor-metán-szulfonát) előállítása (Az eljárást az E. reakcióvázlat mutatja be) 2,95 g (0,016 mól) 4-(acetil-tiometil)-3- -metil-piridin 10 ml diklórmetánnal készített jéghideg oldatához 4,60 ml (0,04 mól) trifluor-metán-szulfonsav-metilésztert csepegtettünk, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük nitrogén alatt 0°C-on. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk, és a maradékot éterrel trituráltuk. A kapott szilárd anyagot szűrtük, és vákuumban szárítottuk, 4,0 g (72%) cím szerinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában. ‘HMMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek-8,72 (szingulett, 1H), 8,58, 7,87 (AB kvartett, J = 6 Hz, 2H), 4,39 (szingulett, N-CH3) ,4,17 (szingulett, CH2), 2,53 (szingulett, CH3), 2,36 (szingulett, CH3). Infravörös spektrum: 1700 cm'1. D. (5R,6S)-3- [(l,3-Dimetil-piridínium-4-il)-metiltio] -6- [ 1 -(R)-hidroxí-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (Az eljárást az F. reakcióvázlat mutatja be) 0,324 g (0,008 mól) nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült jéghideg, nitrogéngázzal átöblített oldatához hozzáadtunk 1,40 g (0,004 mól) 4- (acetil-tiometil) -1,3-dimetil-piridínium-(trifluor-metán-szulfonát) -ot, és az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük nitrogén alatt. A pH értéket 10%-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal 7,2—7,3 közötti értékre állítottuk be, és a kapott oldatot hozzácsepegtettük 1,45 g 13 8 (0,0025 mól) enol-foszfát 20 ml tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd nyomásálló készülékbe töltöttük. Hozzáadtunk 20 ml étert, 25 ml 0,1 M foszfát puffert (pH = = 7,4) és 1,4 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és az elegyet 1 órán át hidrogéneztük 45 psi nyomáson. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, majd a szűrőt további éterrel és 7,4 pH-értékű foszfát pufferrel mostuk. A vizes fázist elválasztottuk, és a visszamaradó oldószereket vákuumban eltávolítottuk. A kapott vizes oldatot fordított fázisú oszlopra (C18 BondaPak) vittük fel, az oszlopot vízzel, utána pedig 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,9 g narancsszínű szilárd anyagot kaptunk, amelyet újabb kromatografálásnak vetettünk alá, eluálószerként vizet, majd 2% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. Liofilizálás után 0,25 g (57%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában. 'HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-értckck * 8,55 (szingulett, 1H), 8,53, 7,96 (AB kvartett, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30—3,99 (multiple«, 2H), 4,27 (szingulett, 5H), 3,35 (kettős dublett, Jf= = 2,8 Hz, J2 = 6,0 Hz, 1H), 3,05 (dublett, J = = 8,8 Hz, 2H), 2,50 (szingulett, 3H), 1,23 (dublett, J = 6,3 Hz, 3H). Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 1755, 1590 cm-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH = = 7): \max = 295 nm (e=/180). E. (4R,5R,6S) -3- [ (1,3-Dimetii-piridínium-4- -il) -metiltio] -6- [ 1- (R) - hidroxi-etil] -4-metil-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a G. reakcióvázlat mutatja be) 0,906 g (0,0025 mól) biciklusos keton 10 ml acetonitrillel készült, jéghideg oldatához egymás után 0,544 ml (0,00263 mól) difenil-klór-foszfátot, 0,457 ml (0,00263 mól) diizopropil-elil-amint és 0,3 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adtunk. 50 perc elteltével a reakcióelegyet hideg etilacetáttal hígítottuk, majd hideg vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és szobahőmérsékleten bepároltuk. Szürkésfehér hab alakjában kaptuk az enol-foszfátot. Ezt a habot 20 ml tetrahidrofuránban felvettük, nitrogén alatt —30°C-ra hűtöttük, majd a tiolát vizes oldatával kezeltük (ezt a korábban már ismertetett módon állítottuk elő 0,3 g (7,5 mmól) nátrium-hidroxidból és 1,3 g (3,76 mmól) tioacetátból 10 ml vízben). A reakcióelegyet —30°C-on kevertük 30 percig, utána 0°C-on 75 percig, végül az elegyet nyomásálló palackba vittük át, amely 20 ml étert, 30 ml 0,1 M foszfát puffert (pH = 7,4) és 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmazott. A reakcióelegyet 1 órán át hidrogéneztük 45 psi nyomáson, majd Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a vizes fá14 197904 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
