197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 12 baktériumok növekedésének gátlására; továbbá Fertőtlenítőszerként orvosi vagy fogászati eszközökhöz a káros baktériumok elpusztítására vagy szaporodásának gátlására. A vegyületek különösen hasznosak azonban emberek és állatok Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezeléséhez. A gyógyászatiig-hatékony (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában. A gyógyászati készítmények a hatékony karbapenem vegyületen kívül gyógyászatiig elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert is tartalmaznak. A vegyületeket többféle módon adhatjuk be a kezelt egyednek, a legfontosabbak ezek közül az orális, helyi vagy parenterális (például intravénás vagy muszkuláris befecskendezéssel történő) kezelés. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például kapszulák, tabletták, porok stb., vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A beadás előnyösen befecskendezéssel történik. Ehhez a készítmények egységnyi dózist tartalmazhatnak és ampullákba kiszerelve lehetnek, vagy egy edényben több dózisnak megfelelő mennyiség lehet jelen. A befecskendezésre alkalmas készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló szereket. A készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók vagy pedig por alakúak, amelyekből a beadás előtt kell a végső készítményt elkészíteni alkalmas vivőanyag, így steril víz hozzáadásával. Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ a beadni kívánt vegyülettől, a felhasznált készítménytől, a beadás módjától, a kezelt egyedtői és annak állapotától, valamint a megbetegedés jellegétől. Az előnyös dózis és beadási mód kiválasztása a gyógyító orvos feladata. Általában azonban az emlősállatoknak vagy embernek parenterálisan vagy orálisan beadott dózis naponta mintegy 5—200 mg/ /kg. A kezelés általában a napi dózis több, például három-négy alkalommal történő beadásával történik. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1 * * * V. 1. példa (5R,6S) -3 [ (1,3-Dimetil-piridínium-4-il) --metiltio] -6- [1 - (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1- -azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát — az (.R helyén, hidrogénatomot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyület) — és (4R,5R,6S) -3- [ (1,3-dimetiI-piridínium-4- -il)-metiltio] -6- [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -4-me. til-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2- -karboxilát — (az R helyén metilcsoportot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyület) — előállítása A. 4- (Hidroxi-metil) -3-metil-piridin előállítása (Az eljárást a C. reakcióvázlat mutatja be) V. Boekelheide és W.J. Linn [JACS, 76, 1286 (1954)] hidroxi-metil-piridinekre vonat11 kozó általános eljárást alkalmaztuk. Ennek megfelelően 46,0 g (0,43 mól) frissen desztillált 3,4-lutidin 120 ml jégecettel készült oldatát 0°C-ra hűtöttük, és 64 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtettünk hozzá. A kapott oldatot 75°C-ra (olajfürdő-hőmérséklet) melegítettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 3órán át. További 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot adtunk hozzá, és a melegítést 18 órán át folytattuk. Végül ismét hozzáadtunk 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot, és további 3 órán át 75°C-on tartottuk a reakcióelegyet. Az oldatot ezután 100 ml körüli térfogatra pároltuk be vízsugárszivattyúval előállított vákuumban, a koncentrátumhoz 50 ml vizet adtunk, és az elegyet a térfogatának mintegy felére pároltuk be. A kapott elegyet 0—5°C-ra hűtöttük, és körülbelül pH = 10 értékig lúgosítottuk hideg 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az elegyet diklórmetánnal ötször extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumkarbonát és nátriumszulfát keverékén szárítottuk, majd filmbepárlón bepároltuk. A viszszamaradó sárga oldatot hexánnal hígítottuk, a kivált szilárd anyagot szűrtük és vákuumban szárítottuk. 48,0 g (83%) 3,4-lutidin-N-oxidot kaptunk szürkésfehér, szilárd anyag alakjában. A kapott 3,4-lutidin-N-oxidot részletekben hozzáadtuk 60 ml ecetsavanhidridhez, majd a képződő sötétnarancs-színű oldatot vízfürdőn 90°C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán át. Az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékot vákuumban frakcionáltuk. 39,0 g mennyiségű, 90—120°C/13 Pa forráspontú frakciót különítettünk el. Az így nyert olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és petroléter 2:3 arányú elegyét használva. Ilyen módon 19,0 g (30%) 4-(acetoxi-metil) - -3-metil-pirídint kaptunk olaj alakjában. Inf avörös spektrum: 1745 cm-1. A kapott 4-(acetoxi-metil)-3-metil-piridint 100 ml 10%-os vizes sósavoldatban felvettük, és 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot 0°C-ra hütöttük, szilárd káliumkarbon áttal meglúgosítottuk, és 3x100 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extraktumot vizes sóoldattal mostu-k, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 11,0 g szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, op.: 70—72°C. Ezt az anyagot hideg éterrel trituráhuk, így 9,5 g (67%) tiszta 4-(hidroxi-metil)-3-metil-piridint kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op.: 77—80°C. (Irodalmi op. 81—82°C [W.L.F. Armarego, B.A. Milloy, S.C. Sharma, J. Chem. Soc., 1972., 2485]). 'HMMR spektrum (deuterokloroform) delta_ ékek * 8,27, 7,41 (AB kvartett, J = 5 Hz, 2H), 8,18 (szingulett, 1H), 5,63 (széles szingulett, -OH), 4,67 (szingulett, CH2), 2,20 (szingulett, CH3). Inf-avörös spektrum (nujol): 3170 cm-1. B. 4-(Acetil-tiometil)-3-metil-piridin előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
