197904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném antibiotikumok előállítására
197904 esetben eltávolíthatjuk a szokásos módszerekkel, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ha olyan védőcsoportot alkalmazunk, mint amilyen a p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoport, amelyek katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatók, akkor az (IA’) általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidrofurán, dietil-éter és pufferoldat elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében, hidrogénezhetjük 100—400 kPa nyomáson, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén, palládium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50ÓC közötti hőmérsékleten, általában 0,24—4 órán át. Ha az R2 csoport például o-nitro-benzil-cso. port, akkor annak eltávolítására fotolízist is alkalmazhatunk. Az olyan védőcsoportok, mint amilyen a 2,2,2-triklór-etil-csoport, cinkkel végzett enyhe redukcióval távolíthatók el. Ha a védőcsoport allilcsoport, azt egy olyan katalizátor alkalmazásával távolíthatjuk el, amely egy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből áll, alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy dietiléterben. Hasonló módon a többi szokásos, karboxilcsoportot védő csoportot a szakember számára ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Végül, amint azt már említettük, azokat az (IA*) általános képletü vegyületeket, ahol R2'jelentése fiziológiásán hidrolizálható észtercsoport, például ecetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport stb. a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül beadhatjuk a kezelt egyednek, mivel ezek az észterek in vivo hidrolizálnak fiziológiás körülmények között. Magától értetődik, hogy ha az R1, R8, R5 vagy R15 szubsztituens vagy a kvaternerezett heteroaromás csoport, amely az A szubsztituenshez kapcsolódik, olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely zavarhat a lefolytatni kívánt reakciónál, akkor ezt a funkciós csoportot egy szokásos védőcsoporttal láthatjuk el, majd később a védőcsoport eltávolításával ismét kialakíthatjuk a kívánt védőcsoportot. Az alkalmas védőcsoportok és bevitelükre, valamint eltávolításukra szolgáló eljárások a szakember számára ismertek. Ugyanúgy, mint más beta-laktám antibio-. tikumoknál, az (IA) általános képletü vegyületekből is előállíthatunk ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sókat, amelyek a hatás szempontjából gyakorlatilag egyenértékűek a megfelelő (IA) általános képletü vegyületekkel. Például a 3-as helyen az anionos töltésű karboxilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletü vegyületet alkalmas közömbös oldószerben oldhatunk, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható savat adhatunk. A kívánt savaddíciós sót a szokásos módszerekkel, például oldószerrel 9 6 történő kicsapással, liofilizálássál stb. nyerhetjük ki. Némelyik (IA) általános képletü vegyület optikai izomerek, valamint ezek epimer elegyei alakjában képződhet. A találmány valamennyi ilyen optikai izomer és epimer elegy előállítására kiterjed. Például abban az esetben, ha a 6-os helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, az K vagy S konfigurációjú lehet. A találmány mind a képződő izomerekre, mind azok epimer elegyeire kiterjed. A (VII) általános képletü tiolt például a megfelelő (XIII) általános képletü tioacetátból állíthatjuk elő, ahol A és R6 jelentése a fentivel egyező, és a CH3-CO-S-A- oldallánc a piridiigyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik. A (XIII) általános képletü tioacetátot úgy kvaternerezzük, hogy a közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, diídór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy elegyeikben egy alkalmas (IX) általános képletü alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol R5*jelentése a fenti, X’jelentése egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jódatom) vagy egy szulfonátésztercsoport, például mezilát-', tozilát- vagy triflátcsoport. Az alkilezési reakciónál alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, előnyösen 0 és 40°C között dolgozunk. A (IV*) általános képletü karbapenem intermedierrel történő reagáltatás előtt a kvaternerezett tioacetátot savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá a (VII) általános képletü kvaterner tiol kialakítása céljából. Ezt a hidrolízist célszerűen közvetlenül a (IV) általános képletü vegyülettel való összekapcsolás előtt viielezzük ki annak érdekében, hogy minimális mértékű legyen a viszonylag instabil (VII) általános képletü tiol bomlása. Az oldószerek alkalmas megválasztásával a (IIP) általános képletü vegyületből az (I általános képletü termék előállítását a különféle közbenső termékek elkülönítése nélkül vitelézzük ki, ún. „egyedényes” eljárással. A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a fentebb idézett 425 755 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett analóg szerkezetű (I) általános képletü karbapenemszármazékokhoz hasonlóan értékes antibiotikumok, amelyek farmakológiai tulajdonságaik szempontjából legalábbis egyenértékűek az idézett korábbi szabadalomban leírt hasonló, de a piridinium-gyűrű szénatomjain szubsztituálatlan piridinium-metil-tio-karbapenem származékokkal. Az (IA) általános képletü vegyületek és említett sóik főként Gram-pozitív és Gram,-negatív baktériumokkal szemben hatásosak, és például a következő célokra használhatók fel: állati takarmányokban adalékként a növekedés elősegítésére; étetmiszerekben tartósítószerként; baktericid szerként ipari alkalmazásokhoz, például vizes festékekhez vagy papírgyárak krétaszuszpenziójához a kártékony 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
