197902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197902 8 A) A fentebb leírt módon előállított 0,13 mól mennyiségű 3- (feni!-szül fonil) -1 - -klór-propánhoz 0,14 mól 1- [3- (1,3-dimetil-3,7- -dihidro-1 H-purin-2,6-dion-7-il) -2-hidroxi-propil] -piperazin-dihidrokloridot és 0,3 mól ká- 5 liumkarbonátot adunk 600 g dimetilformamidban. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 60°C-on, majd lehűtés után vízbe öntjük, diklórmetánnal extraháljuk, vízzel mossuk,szárítjuk és enyhe melegítés közben bepároljuk. A 10 maradékot etanolból átkristályosítjuk, és így a szabad bázis alakjában kapjuk az 1- [3-(l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dión-7-il) -2- -hidroxi-propil] -4- [3- (fenil-szulfonil)-propil] - -piperazint, op. 168°C. Ennek dihidrokloridját 15 12 n sósav-oldattal állítjuk elő a 3. példában megadott módon, op. 190°C. B) A fenti A) szakaszban leírt módon dolgozva, de kiindulási vegyületekként a 3- (fenil-szulfonil)-1-klór-propán és 1 - [3- (1,3-dimeti 1 - 20-3,7-dihidro- lH-purin-2,6-dión-7-il) -2-hidroxi-propil]-piperazin helyett ugyanilyen mólarányban 1- [fenil-szulfonil) -propil] -piperazint és 7- (2-hidroxi-propil) - l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-diont alkalmazva kiindu- 25 lási vegyületekként, hasonló reakciókörülmények között ugyancsak a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek a 3. példában leírt módon előállított dihidrokloridja 190°C-on olvad. 30 3. példa A szabad bázis savaddíciós sóvá alakítása 1.0 g 1-[3- (1,3-dimetil-3,7-dihidro-1 H-pu-rin-2,6-dion-7-il) -2-hidroxi-propil] -4- [3- (fenil 35 -szulfinil)-propil]-piperazin 20 ml metanollal készített oldatához feleslegben vett 3%-os sósavas metanolt adunk, majd dietilétert adagolunk az oldathoz, amíg a sókiválás teljes nem lesz. A kivált dihidrokloridot szűrjük, 40 éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és átkristályosítjuk, op. 260—265°C. 4. példa Savaddíciós só átalakítása szabad bázissá 4(-1.0 g 1- [3- (l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-7-il)-2-hidroxi-propil] -4- [3-(fenil -szulfinil)-propil] - piperazin-dihidrokloridot 50 ml éterben szuszpendálunk, és a szuszpenziót feleslegben vett híg vizes káliumkarbo- 50 nát-oldattal keverjük a só teljes oldódásáig. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, Ilyen módon 1 - [3- (1,3- -dimetil-3,7-dihidrb-1 H-purin-2,6-dion-7-il) -2- 55-hidroxi-propil] -4- [3- (fenil-szulfinil) - propil] - -piperazint kapunk a szabad bázis alakjában. 5. példa Gyógyászati készítmények Ebben a példában a hatóanyag 1 - [3-(1,3- -dimetil-3,7-dihidro-1 H-purin-2,6-dion-7-il) -2- -hidroxi-propil] -4- [3- (fenil-szulfonil) -propil] - -piperazin. Természetesen más találmány szerint előállított vegyületet is használhatunk hatóanyagként. 65 7 A. Kapszulák Hatóanyag 30,0 mg Laktóz, speciális 163,0 mg Mikrokristályos cellulóz 5,0 mg Magnéziumsztearát 2,0 mg B. Befecskendezhető oldatot tartalmazó ampullák Hatóanyag 10,0 mg Nátriumklorid 35,0 mg Mononátriumfoszfát, 5,5-6 pH-ig szükséges mennyiségben Desztillált víz 5,0 ml térfogatig C. Tabletták Hatóanyag 10,0 mg Laktóz 80,0 mg Cellulóz 97,5 mg Szilíciumdioxid 1,5 mg Keményítő 10,0mg Magnéziumsztearát l,0mg D Iható szuszpenzió Hatóanyag 200,0 mg Benzoesav 250,0 mg Poli (etilén-glikol) és víz 200,0 ml térfogatig E. Aeroszol I. Hatóanyag 0,6% Span 85 0,5% Freon 11 20,0% Freon 12/FreonR 114 (20:80) 78,9% Aeroszol II. Hatóanyag 0,88% Nátriumszulfát, vízmentes, mikronizált 0,88% Span 85 1,00% Hajtógáz /50% Freon 12, 25% Freon 11 és 25% Freon K 114 97,24% Aeroszol III. Hatóanyag 0,50% Span 80 0,50% Hajtógáz (30% FreonK 11 és 70% Freon W) 99,0% Aeroszol IV. Hatóanyag 3,0% Span 85 (szorbitán-trioleát) 1,0% Freon 11 (triklór-monofluor-metán) 30,0% Freon 114 (diklór-tetrafluor-etán) 41,0% Freon 12 (diklór-difluor-metán) 25,0% 6. példa Bronchusztágító hatás A vizsgálathoz 300—350 g testsúlyú, háromszínü, hím tengerimalacokat (COBO-5
