197902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197902 lárisan vagy intravénásán. Az injekciós készítményeket a szokásos formákban állíthatjuk elő, mint amilyenek az oldatok vagy szuszpenziók vagy emulziók, vagy a szilárd formák, amelyekből a befecskendezés előtt készítünk oldatot vagy szuszpenziót. Célszerű vivőanyagok az injekciókészítéshez a kővetkezők: víz, fiziológiás sóoldat, dextróz-oldat, glicerin, etanol stb. Emellett a gyógyászati készítmények kívánt esetben kisebb mennyiségű segédanyagot is tartalmazhatnak, például nedvesíthető vagy emulgeáló szereket, pH-szabályozó pufferanyagokat stb., így nátriumacetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. A parenterális beadás űjabban kidolgozott módszere szerint szabályozott hatóanyag-leadású vagy nyújtott hatású készítményeket alkalmazunk, és ezáltal állandó dózisszintet tartunk fenn. Ilyen készítmények például a kővetkezők: beültetett nyújtott hatású készítmények, folyadékinfúziós szivattyúk, nyújtott hatású, orálisan beadható készítmények stb. Ha kúpokkal végzünk szisztémás kezelést, azok a szokásos kötőanyagokat és vivőanyagokkal, például polia 1 ki lén-gl ikolokkal vagy trigliceridekkel készülhetnek, s a hatóanyag mennyisége általában 0,1 — 10%, előnyösen 0,5-2%. Aeroszollal történő kezeléshez a hatóanyagot előnyösen finoman eloszlatjuk felületaktív anyaggal és hajtógázzal együtt. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,01—20 tömeg%, előnyösen 0,04— 1,0 tömeg%. A felületaktív anyagok természetesen nem-toxikusak, és célszerűen oldódnak a hajtógázban. Szokásosan használt felületaktív anyagok például a következők: 6—22 szénatomos zsírsavak, így kapronsav, oktánsav, laurinsav, palmitinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, olesztearinsav vagy olajsav alifás többázisú alkohollal vagy ennek gyűrűs anhidridjével, így etilénglikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal vagy szorbitból előállított hexit-származékkal készített észterei vagy részleges észterei (a szorbitán-észterek SpanK néven kerülnek kereskedelmi forgalomba), valamint ezeknek az észtereknek a polioxietilén- és polioxipropilén-származékai. Vegyes észtereket, például vegyes vagy természetes glicerideket is alkalmazhatunk. Előnyösen felületaktív anyagok a szorbitán oleátjai, mint az Arlacel C (szorbitán-szeszkvioleát), Span 80 (szorbitán-monooleát) és Span 85 (szorbitán-trioleát). A felületaktív anyag a készítmény 0,1 — 20 tömeg%, előnyösen 0,25—5 tömeg% hányadát képezheti. A készítmény fennmaradó részét a hajtógáz alkotja. A cseppfolyósított gázok általában környezeti körülmények között gázok, amelyek nyomás alatt kondenzálódnak. Alkalmas cseppfolyósított hajtógázok például a legfeljebb 5 szénatomos alkánok, mint a bután 5 4 és a propán; előnyösek a fluorozott vagy fluorodéit és klórozott alkánok, amelyek FreonR néven kerülnek kereskedelmi forgalomba. Az aeroszol előállításához egy alkalmas szeleppel ellátott tartályt megtöltünk finom eloszlású hatóanyaggal, felületaktív anyaggal és hajtógázzal. Az alkotórészeket ily módon emelt nyomás alatt tartjuk mindaddig, amíg a szelep működtetésével a készítményt ki nem permetezzük aeroszol alakjában. A találmány szerinti eljárás köztitermékeinek és az (1) általános képletű vegyieteknek az előállítási módját, valamint ez utóbbiak íarmakológiai tulajdonságait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Köztitermék-előállítási példa 3-(Fenil-szulfonil)-1-klór-propán — (IV) általános képletű köztitermék 18,6 g (0,1 mól) 3-feniltio-l-klór-propánt kloroformban oldunk és 2 mólekvivalens menynyiségű m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 2 órán át. A reakció folyamán képződő benzoesavat szűrjük, a kloroformos oldatot vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárol.uk. 3- (Fenil-szulfonil)-l-klór-propánt kapunk olaj alakjában. NMR spektrum (tetraklór-metán, 60 MHz, összehasonlító anyag: tetrametil-szilán) delta-értékek, ppm: 8 ( nultiplett, 2H, aromás gyűrű 3- és 5-helyzetű protonjai), 7,6 (multiplett, 3H, aromás gyűrű 2-, 4- és 6-helyzetü protonjai), 3,5 (tripled, 2H,CH2C1), 3,2 (triplett, 2H, Ph-S02CH2- -CH2). 1. példa 1- [3- (1,3-Dimetil-3,7-dihidro-l H-purin-2,6 -dion-7-il)-2-hidroxi-propil] -4- [3-(feni 1 -szulfinil)-propil] -piperazin 0,1 mól 1 - [3- (1,3-dimetíI-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion-7-il)-2-hidroxi-propil] -4- (3- -feuiitio-propil) -piperazin-hidrokloridot 200 ml sómentesített vízben oldjuk, és az oldatot 20cC-on tartjuk. Hozzácsepegtetjük 120 ml hidrogénperoxid és 250 ml víz elegyét, és a reakcióelegyet négy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakció beféjeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, eluálószerként diklórmetán, metanol és ammóniumhidroxid 80(20)1 arányú elegyét használva. A reakció befejeződése után az elegyet meglúgosítjuk, diklórmetánnal extraháijuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így a szabad bázis alakjában kapjuk az 1-[3-(1,3-dimetil-3,7-dihidro- lH-purin-2,6-dion-7-il)-2-hidroxipropil] -4-(3-fenil-szulfinil-propil)-piperazint. A bázisból a dihidrokloridot a 3. példában megadott módon állítjuk elő op. 260—265°C. 2. példa 1- [3- (l,3-Dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-7-il)-2-hidroxi-propil] -4- [3-fenil-szulfonil)-propil] -piperazin 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
