197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy iii) valamely (I) általános képletű, ahol Rz jelentése klór-metil-csoport vagy bróm-metil-csoport, vegyületben a halogénatomot metil-tio-csoportra cseréljük, és így olyan, megfelelő (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 jelentése metil-tio-metil-csoport; vagy iv) valamely (I) általános képletű, ahol R2 jelentése metil-tio-metil-csoport, vegyületet oxidálunk, és így olyan, megfelelő (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 jelentése metil-szulfinil-metil-csoport; vagy v) valamely (I) általános képletű, ahol R3 jelentése NHCOR9 általános képletű csoport, vegyületet elhidrolizálunk, és így olyan, megfelelő (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R3 jelentése aminocsoport; vagy vi) valamely (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. A (Vila) és (XlIIa) általános képletű köztitermékek előállítása (Xlla) általános képletű 6-oxo-transz-kinolin-származékokból lehetséges. Az olyan (Xlla) általános képletű vegyületeket, ahol R4 és R® együttesen egy szén-szén kötést képez, a (XVIa) és (XVIb) általános képletű enantiomerekből álló racemátok formájában állítjuk elő. A (XVIa) és (XVIb) általános képletű enantiomerekből álló racém keverékeket 6-oxo-transz-l ,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-kinolin-származékoknak nevezzük, és ezen a racém keveréket értjük. A (Xlla) általános képletű, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, NHCOR9 vagy NHS02NR9R'° általános képletű csoport, vegyületekben, valamint a megfelelő (V) és (VI) általános képletű végtermékekben van egy további királis centrum, mégpedig az a szénatom, amelyhez az R3 csoport kapcsolódik. Ennek megfelelően, két diasztereomer lehetséges: az egyik diasztereomer a (XVIIa) és (XVIIb) általános képletű enantiomerekből áll, ahol az R3 csoport axiális helyzetű, míg a másik diasztereomer a (XVIIIa) és (XVIIIb) általános képletű enantiomerekből áll, ez utóbbiakban az R3 csoport ekvatoriális helyzetű. A (XVIIa) és (XVIIb) általános képletű enantiomerekből álló racemátokat a jelen leírásban racém- (4ß,4aa,8aß) -6-oxo-dekahidro-kinolin-származékoknak, míg a (XVIIIa) és (XVIIIb) általános képletű enantiomerekből álló racemátokat rac0m-(4<x,4aa,8aß)-6-oxo-dekahidro-kinolin-származékoknak nevezzük. 11 További (Xlla) általános képletű vegyületeket a (XIXa) és (XlXb) általános képletű enantiomerekből álló racém keverékek formájában állítunk elő. Ezeket a racemátokat a jelen leírásban racém-(3a,4aa,8aß)-6-oxo-dekahidro-kinolin-származékoknak nevezzük. Más (Xlla) általános képletű vegyületeket a (XXa) és (XXb) általános képletű enantiomerek racém keverékei formájában állítjuk elő, ezeket a racemátokat a jelen leírásban racém- (3ß,4aa,8aß) -6-oxo-dekahidro-kinolin-származékoknak nevezzük. A (XVI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszereket a G-reakcióvázlattal szemléltetjük. Eszerint az első lépésben valamely (XXI) általános képletű, ahol R1 és R6 jelentése a fenti, és R15 és R1® jelentése külön-külön 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.vagy együttes jelentésük -(CH2)n — általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, vegyület 4-oxo-csoportját például nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és így a megfelelő (XXII) általájios képletű alkoholhoz jutunk. Az eljárás második lépésében a fenti alkoholt a megfelelő (XXIII) általános képletű meziláttá alakítjuk. A mezilátból metán-szulfonsavat kihasítva a (XXIV) általános képletű a,ß-telitetlen észterhez jutunk. Ezt á három lépést az 1. példával szemléltetjük. A (XXIV) általános képletű a,ß-telitetlen észtert savas körülmények között, például sósavval elhidrolizálva a (XVIc) általános képletű 6-oxo-1 -helyettesített-transz-1,2,4a,5, 6,7,8,8a-oktahidro-kinolin-származékhoz jutunk, amelyet felhasználhatunk a (IV) általános képletű, ahol R2 jelentése C02R6 általános képletű csoport, vegyületek előállításához. A savas körülmények között végzett hidrolízist az 5. példával szemléltetjük. A (XXIV) általános képletű a,ß-telitetlen észtert diizobutil-alumínium-hidriddel redukálva, a megfelelő (XXV) általános képletű allil-alkoholt kapjuk. A (XXV) általános képletű vegyületben szereplő acetálcsoportot savas körülmények között elhidrolizálva, a (XlVd) általános képletű 3-(6-oxo-l-heIyettesített-transz-l,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-kinolin)-metanolt kapjuk, amelyet az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállításához használhatunk. A (XXIV) általános képletű vegyületeknek a (XVId) általános képletű vegyületekké való átalakítását a 2. példával szemléltetjük. Valamely (XXV) általános képletű allil-alkoholt először egy erős bázissal, például nátrium-amiddal deprotonálva, majd metil-jodiddal kezelve a (XXVI) általános képletű 3 metoxi-metil-l-helyettesített-transz-1,2,4a, 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
