197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 lúgosítjuk. A lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 118,0 g (hozam: 85,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. 67. példa 8-(Propil-amino)-transz-l,4-dioxaspiro [4,5]* dekán-7-karbonsav-etil-észter 118,0 g (0,52 mól) 8-amino-transz-l,4-dioxaspiro [4,5] dekán-7-karbonsav-etil-észteft feloldunk 1 I dimetil-formamídban, és az oldathoz hozzáadunk 107 g (0,77 mól) kálium-karbonátot és 158,4 g (1,3 mól) propíl-bromidot. A reakcióelegyet 3 órán át 50°C hőmérsékleten tartjuk, majd vízre öntjük, és a vizes elegy pH-ját 10-re állítjuk. Ezután az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 136 g sötét-narancsszínű olajat kapunk. 68. példa 8-[(3-Etoxi-3-oxo-propil)-propil * amino J - -transz-! ,4-droxaspiro [4,5] dekán-7-karbonsav-etil-észter 129.6 g (0,48 mól) 8-(propil-amino)-transz-1,4-dioxaspiro [4.5] dekán-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 1500 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 479 g (4,8 mól) akrilsav-etil-észtert. Az elegyet éjszakán át forraljuk, majd hozzáadunk további 479 g (4,8 mól) akrilsav-etil-észtert. Ezután az elegyet 24 órán át forraljuk, majd újra hozzáadunk 479 g (4,8 mól) akrilsav-etil-észtert, és az elegyet további 60 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízre öntjük, és a vizes elegy pH-ját 10-re állítjuk. A meglúgosított elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 177,4 g nyersterméket kapunk, amelyet nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítunk, ily módon 102,1 g (hozam: 59,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. 69. példa 4-Oxo-1 -propil-transz-spiro- [ dekahidro-kinolin-6,2’-( l\3’-dioxolán)] - 3-karbonsav-etil-észter 61.6 g (0,55 mól) kálium-tercier-butiláthoz hozzáadunk 500 ml tetrahidrofuránt, majd az elegyhez lassan hozzáadjuk 98,0 g (0,27 mól) 8-[(3-etoxi-3-oxo-propil)-propil - -amino] -1,4-dioxaspiro [4.5] dekán-7-karbonsav-etil-észter 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet jégre öntjük, és pH-ját 10-re állítjuk. A meglúgosított elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 87,2 g (hozam: 97,7%) cím szerinti vegyületet kapunk. A jelen találmány szerinti vegyületeket prolaktingátló szerekként használhatjuk, és így e vegyületek alkalmazhatók a nem megfelelő mértékű tejtermelés, például az elválasztás utáni tejtermelés és a túlzottan nagy43 24 mértékű tejtermelés (galactorrhea) kezelésére. Annak bizonyítására, hogy e vegyületeket használhatjuk mindazon állapotok kezelésére, ahol a prolaktinszint csökkentése kívánatos, a jelen találmány szerinti vegyületek prolaktingátló hatását az alábbi eljárással mutatjuk ki. Körülbelül 200 g testsúlyú, Spraque-Dawley törzsbeli, felnőtt hím patkányokat egy légkondicionált szobában, meghatározott idejű napi világítás mellett (a lámpák reggel 6 órától este 8 óráig égnek) tartunk, az állatok igényeik szerint kapnak laboratóriumi tápot és vizet. A vizsgálandó vegyületet 50 pg/ /kg-os dózisban reszerpinnel előkezelt hím patkányokon vizsgáljuk, e célból az állatoknak 18 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása előtt intraperitoneális (a hasüregbe adott) injekció formájában beadjuk 2,0 mg reszerpin vizes szuszpenzióját. A reszerpin adagolásának az a célja, hogy a prolaktinszintet egységesen magas értéken tartsuk. Amikor a vizsgált vegyületeket 1000 pg/kg dózisban reszerpinnel nem kezelt hím patkányokon vizsgáljuk, akkor a fenti eljárást elhagyjuk. A vizsgálandó vegyületeket 10%-os etanolban oldjuk, és az oldatot intraperitoneális injekció formájában adjuk be. Valamennyi vegyületet minden egyes dózisszinten 10— 10 állatnak adjuk be, és a 10 kezeletlen hím patkányból álló kontrollcsoportnak ugyanolyan mennyiségű, 10%-os etanolt adunk be. 1 órával a kezelés után a patkányokat lefejezzük, és az állatok szérumának 150 pl térfogatú részleteiben meghatározzuk a prolaktin mennyiségét. A kezelt patkányok prolaktinszintjének és a kontroli-állatok prolaktinszintjének különbségét elosztjuk a kontrollállatok prolaktinszint jével, és az így kapott számot megszorozzuk 100-zal. Ez az érték adja meg a prolaktin kiválasztásának azt a %-os gátlását, amelyet a jelen találmány szerinti vegyületek hatásának tulajdoníthatunk. Ezeket a %-os gátlás-értékeket az I. táblázatban adjuk meg. Azt találták, hogy a dopamin-agonisták befolyásolják a 6-hidroxi-dopamin-hiányos patkányok forgó mozgását. E hatást egy olyan vizsgálattal mutathatjuk ki, amelyet a parkinsonizmus kezelésére alkalmas hatóanyagok felfedezése céljából dolgoztak ki. E vizsgálatban szubsztancia-nigra irtott patkányokat használunk, a műtétet Ungerstedt és Arbuthnott módszerével [Brain Res., 24, 485 (1970)] végezzük el. Azok a dopamin-agonista vegyületek, amelyek a vér-agy gáton keresztül az agy corpus striatum nevű részébe bejutnak, azt idézik elő, hogy az állatok a műtéttel ellentétes irányban forgó mozgást végeznek. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy — a vegyületenként változó késleltetési időszak után — negyedórán át megszámoljuk; hogy hányszor fordul körbe az állat. Az ezen vizsgálatban bizonyos jellemző, jelen találmány szerinti vegyűletekkei kapott 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
