197900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó triciklusos ergolin-analógok előállítására
197900 A találmány tárgya eljárás ergolin-analógok, részletesebben az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó, triciklusos ergolin-analógok előállítására. Az említett analógokat dopamin-agonistákként használhatjuk. Az ergolinváz az (A) általános képlettel jellemezhető tetraciklus. Ismeretes, hogy bizonyos, helyettesített ergolinszármazékoknak D-2 dopamin-agonista hatásuk van, e vegyületek gátolják a prolaktin kiválasztását, és kedvező módon befolyásolják a Parkinson-szindróma tüneteit, így például annak az (A) általános képletű, helyettesített ergolinszármazéknak, ahol R jelentése n-propil-csoport, R’ jelentése metil-tio-metil-csoport, és R” jelentése hidrogénatom, a generikus gyógyszer neve: pergolid. E vegyület előállítását a 4 166 182 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A pergolid jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll, ahol e hatóanyagot a parkinzonizmus és bizonyos más, olyan állapotok kezelésére használják, ahol a szervezetben jelenlevő prolaktin menynyisége a normálisnál nagyobb, ilyen állapotok például a túlzottan nagymértékű tejtermelés (galactorrhea) és a nem kielégítő mértékű tejtermelés. Egy további ilyen ergolinvázas hatóanyag az a-bróm-ergokriptin, amelynek generikus neve: bromokriptin. E vegyületet a 3 752 814 és 3 752 888 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik. A bromokriptin olyan (A) általános képletű, ergolinvázas vegyület, ahol az (A) általános képletben R jelentése metilcsoport, R” jelentése brómatom, és R’ jelentése az ergokriptin-oldallánc. Habár mindkét említett ergolinszármazéknak D-2 dopamin-agonista hatása van, a bromokriptinnek, és kisebb mértékben a pergolidnak is, van bizonyos a-blokkoló (a-gátló) aktivitása. Az irodalomban már leírtak (B) általános képletű, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, az ergolinváz B-, C- és D-gyűrűjének megfelelő alapvázat tartalmazó, triciklusos ergolinszármazékokat, lásd Bach és munkatársai [J. Med. Chem., 23, 481 (1980), továbbá: 4 235 909 számú amerikai szabadalmi leírás]. E vegyületeket qzon racemátok formájában állították elő, amelyek a fenti (B) általános képlettel jellemezhető vegyületből és tükörképi párjukból állnak. Az R’ csoport mindkét enantiomerben ekvatoriális helyzetű. E vegyületek gátolják a prolaktint, és aktívnak bizonyulnak a patkányon végzett forgási tesztben. Ez arra utal, hogy D-2 dopamin-agonista hatásúak. Az 1-es helyzetű szénatom helyén nitrogénatomot, és ezáltal pirazolgyűrűt tartalmazó, rokonszerkezetű vegyületeket írtak le Bach és munkatársai: J. Med. Chem., 23, 1 481 (1980), továbbá a 4 198 415 számú amerikai szabadalmi leírás. Ezek a pirazolo-kinolin-származékok ugyancsak D-2 dopamin-agonisták, és e vegyületeket ugyancsak kizárólag olyan racemátok formájában állították elő, ahol az R’ csoport mindkét enantiomerben ekvatoriális helyzetű. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirazolo[3,4-g] kinolin-, pirido [2,3-g] kinazolin- vagy tiazolo [4,5-g] kinolin-származékok és sóik előállítására, ahol az (I) általános képletben az ergolinváz B-gyűrűje helyén szereplő, (a) általános képletű csoport jelentése (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol R10c jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R13 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, a C- és D-gyűrű transz-anellációjú, R1 jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R2, R3, R4 és R5 jelentése 1) R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor R2 jelentése — ha B-gyűrű egy (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport hidroxi-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, metil-tio-metil-csoport, metil-szulfinil-metil-csoport vagy C02R6 általános képletű csoport, vagy — ha B gyűrű egy (e) általános képletű csoport — hidroxi-metil- vagy COOR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a racém-(4aß,7ß, 8aa) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirazolo [3,4-g] kinolin-származékokat, és racém(4aß,7ß,8aa) -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1H-pirazolo [3,4-g] kinolin-származékokat kizárjuk, vagy 2) R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, metoxi-metil-csoport, metil-tio-metil - -csoport, metil-szulfinil-metil-csoport, vagy C02R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 és R5 együttesen egy kettőskötést képez, vagy 3) R2, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy NHCOR9 vagy NHS02NR9íf9 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás a fent 2 3 5 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
