197897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon származékokok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197897 a tiszta kloroform és a kloroform:metanol = = 10:1 arány közötti. A célterméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott terméket feloldjuk 5 ml DMF és 10 ml metanol elegyében, majd hozzáadunk 1,5 ml In hidrogén-klorid/etanol elegyet, ezt követően hozzáadunk 50 ml etilétert és 50 ml n-hexánt; a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így a céltermék, a 6-{4- [4- (2,3,4-trimetoxi-benzil) -1-piperazinil-karbonil] -fenil}-4,5- -dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinon hidrogén-klorid sójából kapunk 0,21 g-t (kitermelés: 41%). IR: 1635 cm-1. Olvadáspontja: 180,0—182,0°C. Hatásvizsgálati példa Az 1. és 2. előállítási példák szerint kapott (I) általános képletű vegyületek szíverősítő szerkénti hatékonyságát különböző szabványos tesztekkel igazoljuk, pl. megfigyeljük a kontrakció számottevő növekedését kutyából kipreparált szemölcsizomnál, tengerimalacból kipreparált balpitvari izomzatnál és altatott kutya szívénél. Az elvégzett ilyen hatásvizsgálati teszteket az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. A kontrakció növekedésének vizsgálata kutya izolált és vérrel átáramoltatott szemölcsizmánál. Az Endo és Hashimoto által az American Journal of Physiology, 218 (1970), 1459—1463 forrásban leírt módszerrel preparáljuk kutya szemölcsizmát, hogy izoláltan legyen véráramban. E preparátum artériájába injektálunk — oldószerben feloldott — hatóanyagot és rögzítjük a szemölcsizom kontrakciójára kifejtett hatást. 2. A kontrakció növekedésének vizsgálata tengerimalac izolált balpitvari preparátumánál. 200—300 g testtömegü hím tengerimalac fejére ütést mérünk, majd azonnal kivesszük a bal pitvart. A baloldali, mitrális szájadékot 35 ml Krebs-Henseleit oldattal töltött, 35°C hőmérsékleten tartott szervfürdő fenékfalához rögzítjük, a szervfürdő Krebs-Henseleit oldatán átáramoltatunk 95%-ban oxigéngázt és 5%-ban szén-dioxidot tartalmazó gázelegyet. Az izometriás feszültséget úgy mérjük, hogy a bal pitvari füleséhez (auricula) fonal egyik végét kötjük, amely fonal másik végét mérőátalakítóhoz kötjük. A preparátumot 0,5 g nyugalmi terhelésen tartjuk, majd — ahhoz két platina elektródot érintve — olyan villamos négyszögimpulzusokkal gerjesztjük, amelyek szélessége 1 ms, amplitúdója feszültség-kü-5 szöbszint'másfélszerese, ismétlődési frekvenciája 2/mp. A preparátum harminc percig tartó stabilizálása után — oldószerben feloldott — hatóanyagot adunk a szervfürdőhöz és a hatást rögzítjük. 3. A kontrakció növekedésének vizsgálata altatott kutyánál. Keverékfajú, 8—15 kg testtömegű hím vagy nőstény kutyákat alkalmazunk. A kutyákat testtömeg-kilogrammonkénti 30 mg nátrium-pentobarbitállal altatjuk (intravénás injekció) és mesterséges lélegeztetést alkalmazunk. A mellkast a negyedik és ötödik borda között felnyitjuk, az ötödik bordát eltávolítjuk és átmetsszük a szívburkot, szabaddá téve a szívet. Az aorta véráramát úgy mérjük, hogy a felszálló aortához illesztjük elektromágneses véráramlásmérő szondáját és. az aortán átfolyó véráramot tekintjük a szívből kilépő véráram (CO) mutatójának. A balkamrai nyomást úgy mérjük, hogy nyomásadóval csatolt katétert vezetünk a balkamrába és villamos diflerenciálással meghatározzuk a balkamrai nyomás első dp/dt deriváltját. A jobb kamra falának összehúzódását (Cont) a jobb kamra falához illesztett, mechanikai feszültségre érzékeny mérőátalakítóval határozzuk meg. A szisztémás vérnyomást a bal comb artériájánál mérjük. A szívciklust EKG-vel határozzuk meg (II. elvezetés). Az oldószerben feloldott hatóanyagot a bal comb vénájába adjuk be. A fent leírt hatásvizsgálati tesztek elvégzése során a találmány szerint előállított új hatóanyaggal készített valamennyi szíverősítő szer a kontrakció növekedését eredményezte, mind a kutya szemölcsizmánál, mind a tengerimalac balpitvari izomzatánál; úgyszintén az altatott kutyánál növekedett a balpitvari nyomás dp/dt deriváltjának csúcsértéke [dp/ /d mtu:], a kontrakció (Cont) és a szívből kilépő véráram (CO), vagyis az altatott kutya kardit lis kontrakciója is növekedett. A táblázat mi tatja a kutya szemölcsizmánál fellépett %-os kontrakció növekedést 30 pg hatóanyag-adagnál a tengerimalac balpitvari kontrakciójának %-os növekedését 10~s g/ml hatóanyag-adagnál, továbbá az altatott kutyának beadott 10 pg/kg, illetve 30 pg/kg hatóanyag ha*ására tapasztalt %-os növekedést a dp/ /d[max*Cont és CO mutatóknál. Ipari alkalmazhatóság. A találmány szerinti eljárással előállítható új piridazinon-származékok és sóik jól használhatók szíverősítő, értágító és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
