197897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon származékokok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197897 mérséklet —20°C és 100°C közötti, a reakcióidő öt perc és tíz óra közötti. A (II) általános képlett! karbonsavszármazékok ismert vegyületek, azokat a Journal of Medicinal Chemistry, 17 (1974), 281—286. oldalain írták le. A (III) általános képletű aminszármazékok jól ismert piperazinszármazékok. A fentiekben ismertetett találmány szerinti szintézissel előállítható vegyületek egyebek között a (3), (6), (9), (15), (18), (21), (24), (27), (30), (33), (36) és (37) képletű célvegyületek. Ezeknél a példaképpen mutatott cél - vegyületeknél R4 jelentése metilcsoport, de hasonló módon állíthatók elő olyan célvegyületek is, amelyek (I) általános képletében R4 jelentése etil-, propil- vagy butilcsoport. A találmány szerint az (I) általános képletű piridazinon-származékok gyógyászatilag elfogadható sóit is előállíthatjuk, amelyek lehetnek ásványi savak sói, pl. az (I) általános képletű vegyület hidrogén-kloridja, hidrogén-szulfátja, hidrogén-bromidja, hidrogén-foszfátja vagy hidrogén-nitrátja, továbbá lehet szerves sav, pl. tejsav, ecetsav, oxálsav, stb. sója. A fentiekben felsorolt valamennyi célvegyületnél kimutatható kardiotóniás, értágító és vérnyomáscsökkentő hatás. Szíverősítő szerként a találmány szerint előállított új vegyületet beadhatjuk akár szájon át, akár parenterálisan. Orális beadáshoz a gyógyászati készítmény lehet poralakú, granulátum, tabletta, cukorbevonatú tabletta, drazsé, kapszula, oldat, stb., parenterális beadáshoz a kikészítési alak előnyösen kúp, szuszpenpenzió, oldat, emulzió, ampulla, injekciós oldat, stb. A hatóanyag különböző kikészítési alakok kombinálásával is alkalmazható. A kikészítés a gyógyszeriparban szokásos módszerekkel végezhető. /\ kardiotóniás gyógyászati készítmény adagolását az orvos választja meg, figyelembe véve a beteg életkorát, nemét, testtömegét, érzékenységét, a beadás módját, időbeni eloszlását, gyakoriságát, a tünetek fokát, a fizikai állapotot, a gyógyászati készítmény tulajdonságait, a kikészítés módját, a hatóanyagként alkalmazott konkrét vegyületet, stb. Orális beadáshoz pl. ajánlott a napi, testtömegkilogrammonkénti 0,1 —10 mg hatóanyag-adag, de ettől a tartománytól el lehet térni. A találmányt a továbbiakban előállítási példákkal ismertetjük részletesebben, amelyekre a találmány köre nem korlátozódik. 1. példa 6-{4- (4-Metoxi-benzil)- 1-piperazinil-karbonil] -fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinon előállítása; (3) képlet. 0,23 g 4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-benzol-karbonsav, 0,5 ml — 0,10 g trietil-amint tartalmazó — THF - oldat, 4 ml DMF és 6 ml THF elegyét —20 és —30°C közötti hőmérsékletre hűtünk, majd egy perc körüli időtartam alatt keverés köz3 ben hozzáadunk etil-(klór-formiát) THF-es oldatából olyan mennyiséget, amely 0,11 g etil- (klór-formiát)-ot tartalmaz, s a hozzáadás után további húsz percen át keverjük az elegyet változatlan hőmérsékleten; ezután változatlan hőmérsékleten hozzáadunk 3 ml diklór-metános oldatot, amely 0,21 g N-p-metoxi-benzil)-piperazint tartalmaz. A hőmérsékletet ezután fokozatos'an szobahőmérsékletig emeljük, majd további egy óra eltelte után THF és metanol egyenlő (1:1) arányú elegyéből adunk hozzá 10 ml-t és a homogénné formált elegyhez hozzáadunk 1 g szilikagélt, majd az elegyet bepárló készülékben szárazra pároljuk. A kívánt célterméket adszorbeált szilikagélt ezután 30 g szilikagéllel töltött oszlopba helyezzük és alávezetjük oszlopkromatográfiás tisztításnak, oldószerként kloroform és metanol elegyét alkalmazva, az elegyítés aránya a tiszta kloroform és a kloroform:metanol = = 10:1 arány közötti. A célterméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a kapott terméket feloldjuk 5 ml DMF és 10 ml etanol elegyében, majd hozzáadunk 1,5 ml In hidrogén-klorid/etanol elegyet, ezt követően hozzáadunk 50 ml etilétert és 50 ml n-hexánt; a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így a céltermék, a 6-{4-[4-(4-metoxi-benzil) -1-piperazinil-karbonil] -fenil}-4,5- -dihidro-5-metil-3 (2H) -piridizinon hidrogén-klorid-sójából kapunk 0,26 g-t (kitermelés: 58%). IR: 1635 cm '. Olvadáspontja: 242,5—244,0°C. 2. példa 6-{4- [4- (2,3,4-Trimetoxi-benzil)-l-piperazinil -karbonil] - fenil} -4,5 - dihidro- 5 -metil - -3 (2H)-piridazinon előállítása; (30) képlet. 0,23 g 4-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-benzol-karbonsav, 0,5 ml — 0,10 g trietil-amint tartalmazó — THF oldat, 4 ml DMF és 6 ml THF elegyét —20 és —30°C közötti hőmérsékletre hűtünk, majd egy perc körüli időtartam alatt keverés közben hozzáadunk etil-(klór-formiát) THF-es oldatából olyan mennyiséget, amely 0,11 g etil-(klór-íormiát)-ot tartalmaz, s a hozzáadás befejezése után további húsz percig keverjük az elegyet változatlan hőmérsékleten, s ezután változatlan hőmérsékleten hozzáadunk 3 ml diklór-metános oldatot, amely 0,27 g N-(2,3,4- -trimetoxi-benzil)-piperazint tartalmaz. A hőmérsékletet ezután fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd további egy óra eltelte után THF és metanol egyenlő (1:1) arányú elegyéből adunk hozzá 10 ml-t, és a homogénné formált elegyhez adunk 1 g szilikagélt, majd az elegyet bepárló készülékben szárazra pároljuk. A kivált célterméket adszorbeált szilikagélt ezután 30 g szilikagéllel töltött oszlopba helyezzük és alávetjük oszlopkromatográfiá.s tisztításnak, oldószerként kloroform és metanol elegyét alkalmazva, az elegyítés aránya 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
