197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197895 1,00 g (1,73 mmól) S-metil-N-[2- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidot és0,22 g (1,73 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il) -propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a nyersterméket Kiesel-gélen etil-acetát/etanot 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A fő frakció vákuumban tör ténő bepárlás után 0,82 g (72%) sárga amorf szilárd anyagot eredményez, összegképlet: ^25^32^^70g (653,47) Rí (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0, 66 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,8—2,2 (m) 2 H 2.3 (s) 3H 2.4 (s) 3 H 2,6—2,9 (t) 2 H 3,1—4,6 (m) 6 H 3,6 (s) 3 H 5.1 (széles) 6H kicserélhető: D20-val 5,85 (s) 1 H 7.1 (s) 1 H 7,3—8,1 (m) 5 H ppm 2. példa N1- [3- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofeni! )-piridin-5-karboxi] -propil) -N2- [3-(l H-imidazol-4-íl)-propil| -guanidin-hidrojodid a) t,4-Dihidro-2,6-dimeti(-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-(3-ftálimido-propoxi-karbonil)-piridin Az 1. példa a) lépésével analóg módon 12,5 g (50 mmól) 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 14,4 g (50 mmól) 3-amino-krotonsav- (3-ítálimido-propi!)-észterből 12,2 g (47%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 174—175°C. összegképlet: C27H25N308 (519,51) Rf (CH2C12/CH30H 95 : 5) : 0,6 b) l,4-Dihidro-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-amino-propoxi-karbonil)-piridin Az 1. példa b) lépésével analóg módon 12,0 g (23 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(3-ftálimido-propoxi-karbonil)-piridinből és 4,2 ml (69 mmól) hidrazin-hidrátból etanolban nyersterméket állítunk elő, amelyet Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 80:20 eleggyel tisztítunk. A sárga íő frakció vákuumban történő bepárlás után 6,93 g (77%) sárgás barna sűrű olajat eredményez, összegképlet: Q9H23N3Ó6 (389,41) Rf (CH2C12/CH30H 80:20) : 0,2 c) N'-Benzoil-N2-[3-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofeníl)-piridin-5- -karboxí] -propil] -tiokarbamid 7 6,93 g (17,8 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofeni 1) -5- (3-amino-propoxi-karbonil)-piridinből és 2,90 g (17,8 mmól) benzoil-izotiocianátból az 1. példa c) lépésével analóg módon 7,6 g (77%) sötét sárga olajat kapunk. Összegképlet: C27H28N407S (552,60) Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,5 d) S-Metil- N- [3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -propil] -izotiuronium-jodid Az 1. példa d) lépésével analóg módon 7,6 g (14 mmól) N'-benzoil-N2-[3-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboníl-4- (2-nitro-fenil) -piridin-5-karboxi] -propil] -tiokarbamidból 6,1 g (75%) sárga amorf habot kapunk, összegképlet: C21H27J N406S (590,24) Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,4 e) N1- [3- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4 (2-nitro-fenil)-piridin-5-karboxi| - -propil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] - -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,69 mmól) S-metil-N- [3- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -propil] -izotiuronium-jodidból és 0,21 g (1,69 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il) -propil-aminbói acetonitrilben nyersterméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 80:20 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 0,80 g (71%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C26H34JN706 (667,50) Rf (CH3COOC2Hs/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,5 ‘H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,7—2,1 (m) 4 H 2,3 (s) 3H 2,35 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3,0—3,4 (m) 4H 3,6 (s) 3H 3,9—4,4 (m) 2H 4,9 (széles) 6H, kicserélhető: DsO-val 5.8 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7,3—7,9 (m) 5H ppm. 3. példa N1- [2- [ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] - -N2- [3-(1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridin Az 1. példa a) lépésével analóg módon 14,95 g (60 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 16,46 g (60 mmól) 3-amino-krotonsav-(2-ft álimido-etil) -észter-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
