197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197895

10

bői etanolban 25,25 g (83%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 181 — 182°C. összegképlet:

C26H23N308 (505,48)

Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,5

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin

20,22 g (40 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (3-nitrofenil)-5- (2-ftálimido-etoxi)-karbonil)-piridinből és 5,8 ml (120 mmól) hidrazin-hidrátból az 1. példa b) lépésével analóg módon 13,48 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C,8H2lN306 (375,38)

Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,33

c) N'-Benzoil-N2-[2- [l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi] -etil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

11,26 g (30 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karbonil) -piridinből és 4,89 g (30 mmól) benzoil-izotiocianátból nyersterméket kapunk, amelyet Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 97:3 eleggyel kromatográfiásan tisztítva

7,41 g (46%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.

összegképlet: C26H26N407S (538,38)

Rf (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,6

d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -etil] -iotiuronium-jodid

Az 1. példa d) lépésével analóg módon 3,80 g (7 mmól) Nl-benzoil-N2-[2-[r,4-dihidro-2,b-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -pirid in-5-kar boxi] -etil] -tiokarbamidból

1,09 g (27%) sárgás amorf szilárd anyagot kapunk.

Összegképlet:

C,0H25J N406 S (576,41)

Rt (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,32

e) N'-[2- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -etil] -N2- [3-(I H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

Az 1. példa e) lépésével analóg módon

1,00 g (1,7 mmól) S-metil-N-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodidból és 0,22 g (1,7 mmól) 3- (lH-imidazol-4-il) -propil-aminból nyersterméket kapunk, amelyet alumínium-oxidon etil-acetát/etanol 60:40 eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. így 0,73 g (65%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C25H32J N706 (653,47)

Rf (CH3COOC2H5/C2H5OH 60:40) : 0,36 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

6=1,7—2,1 (m) 2H

2,3 (s) 3H

9

2,35 (s) 3H

2,7 (t) 2H

3.1— 3,8 (m) 4H

3,65 (s) 3H

4.1— 4,4 (m) 2H

4,9 (széles) 6H,

kicserélhető: D20-val

5,1 (s) 1H

7,0 (s) 1H

7,4—8,2 (m) 5H ppm

4. példa

N1- [2- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -etil] -N- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4~ -(3-nitrofenil )-5-(2-ftálimido-etoxi-karbonil )-piridin

Az 1. példa a) lépésével analóg módon 15,80 g (60 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etilészterből és 16,46 g (60 mmól)

3-amino-krotonsav- (2-ftálimido-etil) -észterből etanolban 27,75 g (89%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 194—195°C. összegképlet:

C27H25N308 (519,51)

Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,48

b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- -(3-nitrofenil)-5-(2-amino-etoxi)-karbonil-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

20,78 g (40 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-ka rboni 1-4- (3-nitrofenil) -5- (2-ftálimido-etoxi-karbonil)-piridinből és 5,83 ml (120 mmól) hidrazin-hidrátból 13,39 g (86%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 137—139°C. összegképlet:

C19H23N306 (389,41)

Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,36

c) N'-Benzoil-N2- [2- [ l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-( 3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -etil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

9,74 g (25 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (2-amino-etoxi-karboni 1)-piridinből és 4,08 g (25 mmól) benzoil-izotiocianátból terc-butil-metilészterben kristályosítva 12,52 g (91%) sárga kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 80—82°C. összegképlet:

C27H28N407S (552,60)

Rf (CH2CI2/CH3OH 95:5) : 0,62

d) S-Metil-N- [2- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-pir idin-5-karboxi] -etil] -izotiuronium-jodid

Az 1. példa d) lépésével analóg módon

11,05 g (20 mmól) N-benzoil-N2-[2-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-etoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -etil] -tiokarbamidból és

2,84 g (20 mmól) metil-jodidból 8,94 g (76%) sárga amorf habot kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6