197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
' 197895 oxi-karbonil-4- (3-nitrofenil-5- (4-ftálimido--butoxi-karbonil)-piridinből és 1,4 ml (28 mmól) hidrazin-hidráiból 3,6 g (95%) sárga olajat kapunk, majd további tisztítás, nélkül felhasználható. összegképlet: ^20^25^3^6 (403,44) Rf (CH2C12/CH30H 80:20); 0,3 c) N'-Benzoil-N2- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5- -karboxi] -butil] -tiokarbamid Az 1. példa c) lépésével analóg módon 3,60 g (9 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-5- (4-amino-butoxi-karbonil)-piridinből és 1,45 g (9 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 97:3 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítva 2,71 g (51%) narancssárga sűrű olajat kapunk, összegképlet: C28H30N4O7S (566,44) Rf (CH2Cl2/CH3OH 99:1) : 0,58 d) S-Metil-N- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -butil] -izotiuroniumjodid 2.0 g (3,5 mmól) N'-benzoil-N2-[4-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamidból az 1. példa d) lépésével analóg módon 1,8 g (84%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C22H29JN406S (604,46) Rf (CH2CI2/CH3OH 90:10) : 0,55. e) N1- [4- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -butil] -N2-[3-(l H-imidazol-4-il)-propii] -guanidin-hidrojodid 1.00 g (1,65 mmól) S-metíl-N- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -butil] -izotiuronium-jodid és 0,21 g (1,65 mmól) 3-(lH-ímidazol-4-il)-propil-amint 15 ml acetonitrilben 3 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet az 1. példa e) lépésével analóg módon feldolgozva 0,18 g (16%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C27H36JN706 (681,53) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puf- Fer 70:28:2) : 0,3. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,4—2,1 (m) 6H 2,3 (s) 3H 2,35 (s) 3H 2,7 (t) 2H 3,1—3,4 (m) 4H 3,6 (s) 3H 3,9—4,2 (m) 2H 4.9 (széles) 6H kicserélhető: D20-val 5,1 (s) 1H 6.9 (s) 1H 7,4—8,2 (m) 5H ppm. 25 17. példa N1 - [5- [1,4-Dlhldro-2,6-dlmetll-3-metoxl-karbonil-4-(2-nltrofenil )-piridln-5-karboxl] -pentil] -N2- [3-( 1 H-lmldazol-4-il)-propll] -guanldin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon 1,00 g (1,62 mmól) S-metil-N-[5-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -pentil] -izotiuronium-jodidból és 0,20 g (1,62 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,28 g (25%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet: C28H38JN706 (695,56) Rf (CH3COOC2H6/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,50 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,2—2,2 (m) 8H 2.3 (s) 3H 2.4 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3.1— 3,4 (m) 4H 3.6 (s) 3H 3,9—4,3 (m) 2H 4,9 (széles) 6H kicserélhető: D20-val 5.8 (s) 1H 7,0 (s) TH 7.3— 7,9 (m) 5H ppm. 18. példa N‘- [5-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -pentil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid Az 1. példa e) lépésével analóg módon l,00g (1,62 mmól) S-metil-N-[5-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -pentil] -izotiuronium-jodidból és 0,20 g (1,62 mmól) 3-(1 H-imidazol-4- -il)-propil-aminból 0,32 g (28%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk. összegképlet: C28H38JN706 (695,56) Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4Cl/NH3-Puffer 50:47,5:2,5) : 0,48. 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS) 6=1,2—2,1 (m) 8H 2,35 (s) 3H 2.4 (s) 3H 2.7 (t) 2H 3.1— 3,4 (m) 4H 3.7 (s) 3H 4,0—4,2 (m) 2H 4.9 (széles) 6H kicserélhető: D20-val 5,15 (s) 1H 6,95 (s) 1H 7.4— 8,2 (m) 5H ppm. 19. példa N'-[6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] - -hexil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
