197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197895

a) 1,4-Dihldro-2,6-dimetll-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-dlklór-fenil)-5-(6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridin

6,62 g (24 mmól) 2- (2,3-diklór-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 8,00 g (24 mmól) 3-amino-krotonsav-(6-ftálimido-bexil)-észterből az 1. példa a) lépésével analógmódon 14,15 g (kvantitatív) vörösessárga olajat kapunk, amely nyerstermékként felhasználható, összegképlet:

C30H3oC12N206 (585,48)

Rf (CH2CI2/CH3OH 98:2) : 0,53

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-díklór-fenü)-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

11.0 g (19 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karboniI-4- (2,3-diklór-fenil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,8 ml (56 mmól) hidrazin-hidrátból cím szerinti terméket kapunk, amely nyerstermék formájában felhasználható.

összegképlet:

C22H28CI2N204 (455,38)

Rf (CH2CI2/CH3OH 80:20) : 0,17

c) N'-Benzoil-N2-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

8.0 g (17,6 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil) -5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 2,9 g (17,6 mmól) benzoil-izotiocianátból 6,9 g (63%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk Kíesel-gélen diklór-metán/metanoi 98:2 elegygyel történő oszlopkromatográíiás tisztítás után.

összegképlet:

C30H33CI2N3O5S (618,58)

Rf (CH2C12/CH30H 98:2) : 0,40

d) S-Metil-N- [6- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin~ -5-karboxi] -hexil] -izotiuronium-jodid

Az 1. példa d) lépésével analóg módon

5.0 g (8,1 mmól) N'-benzoil-N2-[6- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamidból 3,7 g (86%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.

összegképlet:

C24H32CI2JN304S (656,41)

Rf (CH2C12/CH30H 90:10) : 0,33

e) N1- [6- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5-karboxi] -hexil] -N2- [3-(l H-imidazol-4-il)-propil] - -guanidin-hidrojodid

Az 1. példa e) lépésével analóg módon

1,50 g (2,8 mmól) S-metil-N-[6-[ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -izotiuronium-27-jodidból és 0,35 g (2,8 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,63 g (30%) halványsárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C29H39C12JN604 (733,48)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH/NH4CI/NH3-Puffer 60:38:2) : 0,42

'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

28

= 1,1 —1,8

(m)

8H

1,8—2,1

(quin) 3H

2,3

(s)

3H

2,35

(s)

3H

2,7

(t)

2H

3,1—3,4

(m)

4H

3,6

(s)

3H

3,9—4,2

(m)

2H

4,9 (széles)

6H

kicserélhető:

D2Oval

5,5

(s)

1H

6,95

(s)

1H

7,1—7,5

(m)

3H

7,75

(s)

IH ppm.

20. példa

N'"(6-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] - -hexil] -N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

a) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa a) lépésével analóg módon

7.0 g (24 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izobutilészterből és 8,0 g (24 mmól)

3-amino-krotonsav-(6- ftálimido-hexil) -észterből 14,6 g (kvantitatív) narancssárga olajat kapunk, majd további tisztítás nélkül felhasználható.

összegképlet:

C33H37N308 (603,67)

Rf (CH2C12/CH30H 98:2) : 0,34.

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

13,28 g (22 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) -5- (6-ftálimido-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,3 ml (66 mmól) hidrazin-hidrátból 9,02 g (86%) sárga olajat kapunk, összegképlet:

C25H35N306 (473,57)

Rf (CH2CI2/CH3OH 80.20) : 0,16

c) N1-Benzoil-N2-[6-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-piridin-5-karboxi] -hexil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

9.0 g (19 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-izobutoxi-karbonil-4- (3-nitrofenil) - 5- (6-amino-hexil-oxi-karbonil)-piridinből és 3,1 g (19 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanoi 98:2 eleggyel tisztítva

5,7 g (47%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15