197895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197895

24

összegképlet:

C26H33C1N606 (561,03)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 1:1) : 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

23

0,4

6=1,8—2,2 (m) 4H.

2.3 (s) 3H

2,35 (s) 3H

2,4—2,9 (m) 4H

3.4 (t) 2H

3,6 (s) 3H

3,8—4,5 (m) 2H

5.0 (széles) 5H, kicserélhető: D20-val

5,8 (s) 1H

7.0 (s) 1H

7,2—7,9 (m) 5H ppm.

15. példa

N1- [4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -butil] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboníl-4-(2-nitrofenil)-5-(4-ftálimido-butoxi-karbonil)-piridin

13,7 g (55 mmól) 2-(2-nitrobenzilidén)-acetecetsav-metilésztert és 16,6 g (55 mmól)

3-amino-krotonsav- (4-ftálimido-butil) -észtert 150 ml etanolban 18 órán keresztül forralunk. Az oldószert vákuumban lepárolva narancssárga színű olajat (28,7 g, 98%) kapunk, majd további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

összegképlet:

C28H27N308 (533,54)

Rí (CH2Cl2/CH3OH 97:3) : 0,44

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil)-5-(4-amino-butoxi-karbonil)-piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon

27,0 g (51 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -5- (4-ftálimido-butoxi-karbonil)-piridinből és 7,4 ml (152 mmól) hidrazín-hidrátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 16,0 g (78%) narancssárga olajat kapunk, összegképlet:

C20H25N3O6 (403,44)

Rf (CH2C12/CH30H/NH3 50:50:1) : 0,38

c) N1 -Benzoil-N2- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -butil] -tiokarbamid

Az 1. példa c) lépésével analóg módon

6,50 g (16 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetíl-3- -metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil) -5- (4-amino-butoxi-karbonil)-piridinből és 2,63 g (16 mmól) benzoil-izotiocianátból Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 98:2 eleggyel végzett kromatográfiás tisztítás után 4,38 g (48%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C28H30N4O7S (566,44)

Rf (CH2C12/CH30H 95:5) : 0,75

d) S-Metil-N- [4- [ 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4-( 2-nitrofenil )-piridin-5- -karboxi] -butil] -izotiuronium-jodid

3,5 g (6,2 mmól) N'-benzoil-N2-[4-[1,4-di- 5 hidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -butil] -tiokarbamidból az ld) példával analóg módon 3,15 g (84%) világossárga amorf szilárd anyagot kapunk.

10 összegképlet:

C22H29JN406S (604,46)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,73.

15

20

25

30

35

40

e) N1- (4- [ 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] - -butil] -N2-[3-( l H-imidazol-4-il)-propil] -guanidin-hidrojodid

Az 1. példa e) lépésével analóg módon

1,00 g (1,65 mmól) S-metíl-N- [4- [1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (2-nitrofenil) -piridin-5-karboxi] -butil] -izotiuronium-jodidból és 0,21 g (1,65 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból 0,36 g (32%) sárga amorf szilárd anyagot kapunk, összegképlet:

C27H36JN706 (681,53)

Rf (CH3COOC2H5/CH3OH 70:30) : 0,46 'H-NMR adatok (CD3OD, TMS)

6=1,3—1,7 (m) 4H

1,8—2,2 (m) 2H

2,3 (s) 3H

3H 2H 4H 3H 2H 6H

2,4

2,6

3,1

3,6

3,9-2,9-3,5-4,3

(s)

(t)

(m)

(s)

(m)

4,9 (széles)

kicserélhető: D20-val 5,75 (s) 1H

7,05 (s) 1H

7,2—8,0 (m) 5H ppm.

16. példa

N1- [4- [l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil )-piridin-5-karboxi] -bu- 45 til] -N2- [3-( 1 H-imidazol-4-il )-propil] -guanidin-hidrojodid

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-ftálimido-butoxi-karbo-5Q nil )-piridin

8,25 g (33 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészterből és 10,00 g (33 mmól) 3-amino-krotonsav-(4-ftálimido-butil) - -észterből a 15. példa a) lépésével analóg módón (85 ml etanolban 18 órán keresztül forralva és Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 95:5 eleggyel kromatográfiásan tisztítva

6,14 g (35%) sárga olajat kapunk, összegképlet:

C28H27N308 (533,54)

60 Rf (CH2Cl2/CH3OH 95:5) : 0,67.

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-met'»xi-karbonil-4-(3-nitrofenil)-5-(4-amino-butoxi)-karbonil) -piridin

Az 1. példa b) lépésével analóg módon 65 5,0 g (94 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-met-13