197894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinon előállítására
197894 A találmány szerinti eljárással 4-acetil-l- metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3(2H) - -izokinolint állítunk elő, mely új vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények a szívműködést javítják. A szívelégtelenség gyógyítására számos szívre ható gyógyszer ismeretes. Jó hatásúnak bizonyultak a 4-acetil-izokinoiinon-származekok, különösen a 4-acetil-1 -metil-7-(4-piridil ) -5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinon, amelyet a 144 008/1985 számú japán szabadalmi leírás ismertet, amely jelen bejelentés elsőbbségi napja után került nyilvánosságra; ezen szívműködést elősegítő szerek kedvezőtlen’ mellékhatás nélkül alkalmazhatók. A 4-acetil-izokinolinon-származékokat ismert módon úgy állítják elő, hogy 2-acetil-4- -piridil-ciklohexanont ciano-acetamiddal kondenzáltatnak, ezután a kapott 4-ciano-l-meti!-7-(4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3 (2H) -izokinolinont Grignard reagenssel, így metil-magnézium-jodiddal reagáltatják, majd a kapott vegyületet savval elbontják. Az ismert eljárás hátránya, hogy több lépésből áll és így nem gazdaságos. A találmány szerinti megoldás célja, hogy a (III) képletű 4-acetil-l-metil-7- (4-piridil) - -5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinon előállítására új, gazdaságos eljárást dolgozzon ki. A találmány szerinti megoldásnál úgy járunk el, hogy az (I) képletű 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont a (II) képletű acetoacetamiddal reagáltatjuk. A műveletet oldószerben vagy anélkül, katalizátor nélkül, vagy bázis jelenlétében végezzük. Ezzel az eljárással 4-acetil-1 -metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinont gazdaságosan állíthatunk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott (I) képletű 2-aceti 1 -4-piridiI-cikIohexanon előállítását a 131 940/1985, 142 573/1985, 142 574/ /1985 és a 149 165/1985 számú japán szabadalmi leírások ismertetik; a reakció menetét az (A) reakcióvázlat mutatja be. A találmány szerinti eljárásnál az (l) képletű 2-a ceti 1-4 - p i r í dil-c i k I ohex a nont a (II) képletű acetoacetamiddal reagáltatjuk; ez utóbbi vegyületet célszerűen kis mennyiségű oldószerben oldva használjuk, de a műveletet oldószer nélkül is elvégezhetjük. A találmány szerinti megoldást a (B) reakcióvázlat szemlélteti. Oldószerként használhatunk például vizet, metanolt, etanolt, propanolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, acetonitrilt, piridint, dimetil-íormamidot vagy ezek elegyét. A reakció végbemegy katalizátor nélkül is, de előnyös ha az eljárást bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk amin-bázisokat, így ammóniát, metil-amint, dimetil-amint, dietil-amint, trietíl-amint, pirrolidint, piperidint, morfolint, l ,8-diazabiciklo(5,4,0) undec-7-ént (a továbbiakban DBU- val jelölve); alkálifém-bázist, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbo- 2 1 nátot, nátrium-acetátot, vagy alkálifém-alkoholokat, így például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-butoxidot. A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk, így dolgozhatunk alacsony hőmérsékleten, vagy az alkalmazott oldószer forráspontján; de célszerű a találmány szerinti eljárást alacsony hőmérsékleten végezni, minthogy magasabb hőmérsékleten (IV) képletű 3-acetil-4-metil-6-(4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-2(lH) -kinolinon képződik melléktermékként; a hőmérséklet növelésével a melléktermék felszaporodik. Abban az esetben, ha oldószerként szekunder amint alkalmazunk a melléktermék képződése elhanyagolható mértékű, még akkor is, ha magasabb hőmérsékleten dolgozunk. A reakció során keletkező (IV) képletű kinolinon-származék átkristályosítássa 1 könynyen eltávolítható; az átkristályosításhoz oldószerként célszerűen metanolt, etanolt, kloroformot használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított 4-acetil-izokinolinon-származék a szívműködést elősegítő hatással rendelkezik; a vegyület mellékhatása elhanyagolható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa a) 4-(4-Piridil)-pimelinsav-dimetil-észter 400 ml toluolban 85 g 4-(klór-metil)-piridiu-hidrogénkloridot szuszpendálunk, az elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával semlegesítjük. A semlegesítést jeges hűtés és keverés közben végezzük; a keletkező kétfázisú oldatot szétválasztjuk; a toluolos fázishoz 40 g nátrium-cianidot és 220 ml dimetil-szulíoxidot adunk. Az oldatot ezután 40°C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 5 ml 1,8-diazabiciklo(5,4,0) undec-7-ént (DBU) adunk hozzá; ezután az oldathoz 129 g metil-akrilátot csepegtetünk. Az adagolás befejeztével a kapott elegyet 40CC hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük jeges hűtés közben; ezt követően 260 mi vizet és 590 ml toluolt adagolunk az elegyhez. Az elegyet ezután kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A toluolos fázist elkülönítjük és 700 ml 10 i sósav-oldatot adunk hozzá. Keverés után a kétfázisú oldatot szétválasztjuk; a sósavas fáz st keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása közben 15 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük ily módon a vizet eltávolítjuk. A maradékhoz 270 ml metanolt és 600 ml toluolt adunk, majd az elegyet keverjük, az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 650 ml metanolt és 13 g koncentrált kénsavat adunk; visszafolyató hűtő alkalmazásával ‘keverés közben az elegyet 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, 500 ml toluolt adunk a maradékhoz, majd vizes nátrium-hidroxid-oldat 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
