197893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolinkarbonsav származékok és ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ciklopropil-piperazinil-kinolonkarbonsav-származékok, e vegyületek hidrátjainak, gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képiében R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. A húgyutak aerob Gram-negatív baktériumokkal való fertőzése ellen 1963-ban nalidixsav tartalmú készítményeket hoztak forgalomba, az azóta eltelt idő alatt intenzív kutatás folyt további kinolonkarbonsav analóg előállítására. . Az újabb vegyületek közül ismeretes a norfloxacin, apiely kedvező antibakteriális hatást mutat nemcsak aerob Gram-negatív, de aerob Gram-pozitív baktériumok ellen is. Az új vegyület Gram-pozitív baktériumok elleni hatása lényegesen kisebb, mint a Gram-negatív baktériumok elleni. Gram-pozitív baktériumok elleni hatással rendelkeznek további új vegyületek is például a Cl—934, de ezen új vegyületek hatása a Gram-negatív baktériumokkal szemben gyengébb, mint az ismert vegyületeké (például norfloxacin, ciprofloxacin). A találmány szerinti (I) általános képletű kinolonkarbonsav-származékok meglepő módon kiváló hatást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal szemben, anélkül, hogy a Gram-negatív baktériumokkal szembeni hatásuk az ismert vegyületekéhez képest csökkene. A találmány szerinti vegyületek hatása in vitro és in vivo körülmények között egyaránt kedvezőbb az ismert vegyületek hatásánál, mind Gram-negatív, mind Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező hatást mutatnak nemcsak az aerob de az anaerob baktériumokkal és mycoplasmákkal szemben is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények orálisan adva állatkísérletekben, azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jól felszívódnak és kedvezően oszlanak a szövetekben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kis dózisban is eredményesen adhatjuk Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen humán- és állatgyógyászatban, továbbá eredményesen alkalmazhatók növényi megbetegedések esetében. Az (1) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ciklopropil-kinolonkarbonsav-származékot egy (III) általános képletű piperazinil-származékkal — a képletben R‘! jelentése a fentiekben megadottal azonos — reagáltatunk. A reakciót oldószeres közegben végezzük; oldószerként használhatunk például vizet, alkoholokat, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-1-foszforsavas triamidot, piridint, pikolint; de a reakció végbemegy oldószer jelenléte nélkül is. A reakció hőmérsékletét széles körben, így szobahőmérséklet és 200°C között változtathatjuk, a reakció hőmérséklete előnyösen 60 és 160°C, még előnyösebben 60 és 120°C között van. A reakció időtartama 1 és több óra között változik. Célszerű a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület móljaira számítva kis feleslegben (2—5 mól) alkalmazni; továbbá az oldószert a (III) általános képletű vegyület menynyiségére számítva célszerű 2—10 szeres feleslegben (térfogat) adagolni. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben — savval kezelve — gyógyászatilag megfelelő sóvá alakíthatjuk. Erre a célra alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, ecetsavat, oxálsavat vagy tejsavat. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények így tabletta, kapszula, por, kenőcs, kúp, injekció, vagy szemcseppek formájában készítjük el és perorálisan, parenterálisan, enterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek is újak, 3-k lór-4-f luor-anilinből kiindulva állíthatók elő az (A) reakcióvázlat szerint. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa N-(3-Klór-4-fluor-fenil)-acetamid előállítása 100 g 3-klór-4-fluor-anilinhez lassan 200 ml ecetanhidridet adunk, majd az elegyet 30 percig állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet 1 liter vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 119,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 118— 119°C. 2. példa N-(3-Klór-4-fluor-6-nitro-fenil)-acetamid előállítása 55 g N-(3-klór-4-fluor-fenil)-acetamidot 165 ml koncentrált kénsavban oldunk, az oldathoz 154 ml salétromsavat (d: 1,42) csepegtetünk 5—10°C hőmérsékleten, mintegy egy óra alatt; az adagolást keverés és jeges-sós fürdő alkalmazása közben végezzük. A reakcióelegyet ezt követően hűtés közben további egy óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd acetonitriIből "átkrístáíyosítjuk. 48,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga tűs kristálvok formájában; olvadáspontja: 114— 115°C. 2 197893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
