197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 kel (pl. bepárlással és a maradék kristályosításával) izolálhatjuk. Az (V) képletű sót bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal vagy — előnyösebben — vizes ammónium-hidroxid-oldattal) kezelve az (le’”) képletü ( — )-cisz-enantiomert felszabadítjuk. A (—)-cisz-enantiomert az oldatból szokásos módszerekkel (pl. extrakció, majd kristályosítás) izolálhatjuk. Az (le) általános képletű vegyület kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel (pl. propionsavanhidriddel, ecetsavanhidriddel) vagy kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel (pl. acetil-bromiddal, propionil-bromiddal vagy butiril-bromiddal) acilezhetjük, adott esetben bázis (pl. piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin) jelenlétében, szobahőmérséklet és kb. 115°C közötti hőmérsékleten. Egy kapott, R2 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet szerves savval (pl. ecetsav, aszkorbinsav, oxálsav, malonsav, borkősav, maleinsav, citromsav, tejsav, almasav vagy fumársav) megfelelő szerves oldószerben (pl. etil-acetát, aceton, metanol vagy etanol) történő reagáltatással megfelelő savaddíciós sójává alakíthatjuk. Az R2 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket szervetlen savval (mint amilyen pl. a kénsav, hidrogén-bromid vagy — előnyösebben — sósav) történő kezeléssel is megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatjuk, kivéve azokat az eseteket, amikor a kezelés hatására az R2 szubsztituens lehasadna. Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket — azaz a (le) általános képletü vegyületeket — a fentiekben leírt módon szerves savakkal vagy szervetlen savakkal (pl. sósavval) képezett addíciós sóikká alakíthatjuk, megfelelő szerves oldószerben (pl. etil-acetátban) végzett sóképzéssel. A (II) általános képletű vegyületeket a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R[ jelentése a fent megadott; R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és aszimmetriás szénatomot jelöl. A B-reakciósémán vázolt szintézis során a (VIII) képletű 8-amino-l-naftalin-tiolt valamely (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R, és R5 a fenti jelentésű). A reakció során egy. (X) általános képletü vegyület keletkezik (mely képletben R,, R5 és* jelentése a fent megadott). A reakciót oldószer nélkül vagy aromás oldószer (pl. benzol, toluol, xilol vagy etil-benzol) jelenlétében, kb. 100—140°C-os hőmérsékleten, kb. 1—20 órán át, argon-atmoszférában vagy — előnyösebben — nitrogén alatt végezhetjük el. A reaktánsok mólaránya nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen 1:1. A terméket szokásos módszerekkel (pl. oszlopkromatográfiásan) választhatjuk el. A (X) általános képletű vegyületek a *-al meg- 4 5 jelölt 2- és 3-helyzetben két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ennek megfelelően két sztereoizomer formában — eritro- és treoizomer alakjában — fordulhatnak elő. A leírásban használt „eritro" és „treo” kifejezés a (X) és (XI) általános képletű vegyületek 2- és 3-helyzetében levő hidroxilcsoport és helyettesített fenilcsoport egymáshoz viszonyított konfigurációjára vonatkozik. Az „eritro" kifejezés olyan (X) és (XI) általános képletű vegyületeket jelöl, amelyekben a hidroxilcsoport és a helyettesített fenilcsoport a Fischer-féle ábrázolás szerint a 2- és 3-as helyzetet összekapcsoló kötés azonos oldalán helyezkedik el. A „treo" kifejezés olyan (X) és (XI) általános képletü vegyületeket jelöl, amelyekben a hidroxilcsoport és a helyettesített fenilcsoport a Fischer-féle ábrázolás szerint a 2- és 3-helyzetet összekapcsoló kötés ellentétes oldalain helyezkedik el. A (X) általános képletű eritro-vegyületet Fischer-féle ábrázolásban a (XII) általános képleten mutatjuk be (ahol R, és R5 jelentése a fent megadott) . A (X) általános képletű treo-vegyületet Fischer-féle ábrázolásban a (XIII) általános képleten mutatjuk be (ahol Rt és R5 jelentése a fent megadott). A (X) vagy (XI) általános képletű eritro-vegyületet, illetve treo-vegyületet racemát alakjában kapjuk és racemát formájában reagáltatjuk tovább. Ennek megfelelően ha azt közöljük, hogy az eritro- és treo-vegyületek keverékét kapjuk, ez azt jelenti, hogy az eritro-vegyület racemátjának és a treo-vegyület racemátjának keverékét kaptuk. Ha azt közöljük, hogy egy eritro-vegyületet izolálunk, ez azt jelenti, hogy egy eritro-vegyület racemátját izoláltuk. Ha azt közöljük, hogy egy treo-vegyületet izolálunk, ez azt jelenti, hogy egy treo-vegyület racemátját izoláltuk. A következő lépésben a (X) általános képletű eritro- és treo-vegyületek keverékét alkalmazzuk, mint az a B-reakciósémán feltüntetett képletből is kitűnik. Egy (X) általános képletű vegyületet vagy a (X) általános képletű eritro- és treo-vegyületek keverékét (XI) általános képletü vegyületté hidrolizáljuk (mely képletben R, jelentése a fent megadott). A hidrolízist szokásos módszerekkel végezhetjük el, pl. szervetlen savval (pl. sósavval vagy kénsavval) vagy alkáli-bázissal (pl. kálium-hidroxiddal vagy — előnyösebben — nátrium-hidroxiddal) történő kezeléssel. A reakciót poláros szerves oldószerben (pl. propanolban vagy — előnyösebben — etanolban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, kb. 10 perc és kb. 1 óra közötti ideig végezzük. A termékek [azaz a (XI) általános képletű eritro- és treo karbonsavak keveréke; ahol is az „eritro" és „treo” kifejezés jelentése a korábbiakban megadott] szétválasztását poláros szerves oldószerekből végrehajtott sorozatos átkristályosításokka 1 végezhetjük 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
