197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 el. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a keveréket előbb metilén-kloridból, majd acetonitrilből kristályosítjuk át és ily módon tiszta (XI) általános képletű eritro-vegyületet kapunk. Az acetonitriles anyalúgban visszamaradó (XI) általános képletű treo-vegyületet szokásos módszerekkel nyerhetjük ki, pl., oly módon, hogy az acetonitrilt eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldatot erős ásványi savval (pl. 1 n sósavval) extraháljuk, a savas oldatot bázissal kezeljük és a treo-vegyületet szűréssel izoláljuk. A (XI) általános képletű eritro-vegyületet gyűrűzárással (IT) általános képletű racemáttá alakítjuk (mely képletben R, jelentése a fent megadott). A ciklizálást kevés szerves bázis (pl. piperidin vagy — előnyösebben — trietil-amin) jelenlétében, aprotikus szerves oldószerben (pl. benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy — előnyösebben — dimetil-formamidban), katalizátor (pl. 2-jód-l-metil-piridínium-jodid) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon, kb. 1—20 órán át végezzük és a terméket szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással) választhatjuk el. A (IT) általános képletű ciklizált terméket racemát alakjában kapjuk. A (XI) általános képletű treo-vegyületet a (II”) általános képletű racemáttá (mely képletben R, a fenti jelentésű) ciklizálhatjuk, aromás szerves oldószerben (pl. etil-benzolban, toluolban vagy — előnyösebben — xilolban) történő hevítéssel. A reakciót az oldószer forráspontján hajthatjuk végre és a terméket szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással) választhatjuk el. A (II”) általános képletű ciklizált vegyületet racemát alakjában nyerjük. A fenti reakciókban a (II) általános képlet a (IT) általános képletű cisz-vegyületet vagy a (II”) általános képletű transz-vegyületet jelöli. A fent ismertetett reakciókban (II’) általános képletű vegyületet alkalmazva, találmányunk szerinti cisz-vegyületet kapunk. Amennyiben a fent ismertetett reakciókban (II”) általános képletű vegyületet alkalmazunk, találmányunk szerinti transz-vegyületet nyerünk. A (VIII) általános képletű 8-amino-l-naftalin-tiolt a következőképpen állíthatjuk elő: Az ismert 1,8-naftoszultám dietoxi-etánnal — vagy előnyösebben dimetoxi-etánnal — képezett oldatát valamely redukálószer — pl. nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid — toluolos vagy vízmentes éteres oldatához csepegtetjük és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. Az elegyet szervetlen savval (pl. kénsavval) megsavanyítjuk, majd a kapott 8- -amino-l-naítalin-tiolt szokásos módszerekkel (pl. extrakcióval, majd azt követő kristályosítással kinyerjük. 7 A (IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasználható (IX) általános képletű vegyületek közül pl. az alábbiakat említjük meg: transz-3- (p-metoxi-íenil) -glicidát és tr.ansz-3- (p-etoxi-fenil) -glicidát. A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. az alábbi (III) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk a találmányunk szerinti eljárásnál: 2-dimetilamino-etil-klorid; 2-dimetilamino-etil-bromid; 2-dietilamino-etil-klorid; 2- dipropilamino-etil-klorid és 3- dimetilamino-propil-klorid. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik kalcium csatornablokkolókés vérnyomáscsökkentésre, valamint ischémiás állapotoknál rmokardiális stabilizálásra alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatását melegvérű állatokon az alábbi standard tesztekkel igazoljuk. Tengerimalac-ileum assay — tónusos összehúzódás 300—400 g testsúlyú hím tengerimalacokat elkábítunk és elvéreztetünk. A hasat felnyitjuk, a terminális ileumot óvatosan eltávolítjuk és megtisztítjuk és az alábbi komponenseket tartalmazó Tiróde-oldatba helyezzük: NaCl (8 g/1), KCI (0,2 g/1), MgCl2 (0,1 g/1.), CaCl2 (0,2 g/1), NaH2P04 (0,05 g/1), NaHC03 (1,0 g/1) és glükóz (1 g/1). Az oldatot 37°C-on tartjuk és 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gáz alá helyezzük. Az ileum részeit üvegrúdra helyezzük, majd a külső longitudinális izomréteg közvetlen közelében a mezentáriás csatlakozás mentén lapos bemetszést ejtünk. A longitudinális izmot az alatta elhelyezkedő köralakú izomtól óvatosan szétvágással elkülönítjük [Rang, H.P.: Annals of New York Academy of Science 144, 756 (1964)] . A szövetet egyik végén szövettartóhoz erősítjük, másik végét fonal segítségével erőtranszducerrel kötjük össze és 37°C-on tartott, 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gáz alá helyezett Tiróde-oldatot tartalmazó izomfürdőben felfüggesztjük. Kezdetben 500 mg-os feszítést alkalmazunk és a szövetet a kísérlet megkezdése előtt 60 percen át egyensúlyba hagyjuk beállni. Ez alatt az időszak alatt a szövetet 16 percenként megmossuk. Minden preparátumot 16 perces időközökben kálium-kloridos „kihívás" hatásának teszünk ki; annyi kálium-kloridot alkalmazunk, hogy a fürdő KH‘ koncentrációja 2 percen át 80mMK legyen, majd friss oldattal mossuk. A K+-os „kihívások” közötti 16 perces időközt a kísérlet folyamán fenntartjuk. A K+ hatására bekövetkező reakció stabilizálódása után a teszt-vegyületet (potenciális kalcium bemenetantagonista) a K+-os „kihívás" előtt 2 perccel és annak 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
