197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 (-I-) -cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-íenil) -nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4 (5H) -on; (-+-)-cisz-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H) -on; (—)-cisz-3-(acet-oxi) -2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H) -on. Rendkívül előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az alábbi (I) általános képletű vegyület: ( ± ) -cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) - nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4 (5H) -on. A legelőnyösebb tulajdonságokat az alábbi (I) általános képletű vegyület mutatja: ( + )-cisz-3-(acet-oxi) -2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino)-etil] -2-(4-metoxi-fenil)-nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4 (5H) -on. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3, R4 és n jelentése a fent megadott és Z halogénatomot képvisel) és kívánt esetben egy (le) általános képletű vegyület kapott racemátját (mely képletben R,, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) rezolválással az optikailag aktív enantiomerekre szétválasztjuk; és/vagy egy (le) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel vagy kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel reagáltatunk; és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk szerinti eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával (le) általános képletű vegyületet állítunk elő. A képletekben R,, R3, R4 és n jelentése a fent megadott és Z halogénatomot — előnyösen klóratomot — képvisel. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű vegyület alkálifémsóját (pl. nátriumsóját vagy különösen előnyösen káliumsóját (poláros szerves oldószerben (pl. metil-acetátban vagy előnyösebben etil-acetátban), kb. 40°C és kb. 80°C közötti hőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján (ez etil-acetát esetében 77°C) kb. 1 — 17 órán át reagáltatjuk a (III) általános képletű amino-alkil-halogeniddel. A reakciót bázis jelenlétében végezzük el; így pl. kálium-hidroxid jelenlétében acetonban vagy — előnyösebben — kálium-karbonát jelenlétében acetonban vagy kis szénatomszámú alkil-acetátban dolgozha'tunk. A kapott (le) általános képletű vegyületet szokásos módon (pl. kristályosítással) választhatjuk el. 3 A kapott (le) általános képletű vegyületet a soronkövetkező acilezés és sóképzés előtt rezolválással optikailag aktív enantiomerekre választhatjuk szét. Az A-reakciósémán az (le) általános képletű vegyületek egyik képviselője — a (±)-cisz-2,3-dihidro-5- [2-dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil ) -nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4 (5H) -on — példáján mutatjuk be a rezolválást. A többi (le) általános képletű vegyület a rezolváláshoz szükség esetén más szokásos rezolválószereket alkalmazhatunk. A reakciósémán az alábbi jelöléseket al- 1^2 j mázz u k * (S)-( + )-BNHP jelentése S-( + )-I,I’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát; (R)-(—)-BNHP jelentése R- ( — ) -1,1 ’-binaftil-2,2’-dií 1 -hidrogénfosz f át ; (-j-)B és (—)B jelentése az (le’) általános képletű racemát — azaz a ( ±)-cisz-3-hidroxi-2,3-dihidro-5-[2-- (dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,8-bc]-l,5-tíazocin-4(5H)-on ( + )- illetve ( — ) -enantiomerje. Az A-reakciósémán vázolt eljárás szerint az (le’) általános képletű ( ± )-cisz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) -etil] -3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) - nafto [ 1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H)-on racemátot kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) a rezolválószer — pl. S- ( + ) -l,l’-binaft il-2,2’-diil-hidrogénfoszfát — forró metanolos oldatával kezeljük és a keletkező oldatot szobahőmérséklet körüli hőfokon kristályosodni hagyjuk. A kristályok a rezolválószer és az (le’) általános képletű vegyület (—)-cisz enantiomerjének sójából állnak. Ezt a sót az A-reakciósémán (V) képletű vegyületnek jelöljük. Az oldható só a rezolválószernek az (le’) általános képletű vegyület ( + )-cisz-enantiomerjének képezett sója, amelyet az A-reakciósémán (IV) képletű vegyületnek jelölünk. A (IV) képletű só oldatban van. A (IV) képletű vegyület oldatát bepároljuk és vizes közegben valamely bázissal (pl. tömény ammónium-hidroxid- vagy nátrium-hidroxid-oldattal) kezeljük, szerves oldószerrel extraháljuk, majd bepároljuk. A nyers ( + )-cisz-enantiomert kapjuk; az A-reakciósémán feltüntetett (VI) vegyületet. A nyers (VI) ( + ) -cisz-enantiomert oly módon tisztíthatjuk tovább, hogy kis szénatomszámú alkanolban melegen vagy forrón oldjuk, majd az oldatot rezolválószerrel — pl. R-( — )-1,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogénfoszfát metanolos oldatával — kezeljük. A rezolválószernek a ( + ) -cisz-enantiomerrel képezett sóját kapjuk; ez az A-reakciósémán szereplő (VII) képletű vegyület. A (VII) képletű sót vízben szuszpendáljuk, bázissal (pl. tömény ammónium-hidroxid oldattal) kezeljük és a kapott szuszpenziot poláros szerves oldószerrel"(pl. éterrel, metilén-kloriddal vagy etil-acetátta 1 ) extraháljuk. A kapott (le”) általános képletű (-j-)-cisz-enantiomert az oldatból szokásos módszerek-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
