197888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazocinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197888 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlett! új nafto [1,8-bc]-1,5-tiazocinok (mely képletben R, jelentése egy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport; R3 és R4 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport és n értéke 2, 3 vagy 4) és "gyógyáíszatttag alkalmas savaddíciós sóik flóállítására, . • A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint előállítható új vegyületek aktív kalciumcsatornablokkolók és ezért ischémia kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentésre alkalmazhatók. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport stb.) A „kis szénatomszámú alkoxicsoport" kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkoxicsoportokat jelöl (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxicsoport stb.). A „halogénatom" kifejezés a négy halogénatomot — azaz bróm-, klór-, fluor- és jódatomot — jelöli. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport" kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok értendők (pl. acetiloxi-, propioniloxi-, buti ri loxi-, izopropioniloxi-csoport stb.). A képletekben használt vastag vonal í--) azt jelzi, hogy a szóbanforgó szubsztituens a kén- és nítrogénatomot tartalmazó gyűrű síkja felett helyezkedik el, míg a rovátkás vonal (..ki) azt jelzi, hogy a helyettesítő a kén- és nitrogénatomot tartalmazó gyűrű síkja alatt található. Az (1) általános képletü vegyületek a 2- és 3-helyzetben két aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az (I) általános képletü vegyületek ezért sztereoizomerek — azaz cisz- vagy transz-izomerek — lehetnek. A leírásban használt „cisz” jelző arra utal, hogy az R! és R2 szubsztituens a kén- és nitrogénatomot tartalmazó gyűrű azonos oldalán helyezkedik el. A „(-)-)-cisz” jelölés azt jelenti, hogy az enantiomer abszolút konfigurációja a (2S,3S)-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-5- - [2-(dim et il amino) -etil] -2 - (4-metoxi-íenil) - -nafto [1,8-bc] -1,5-tiazocin-4(5H)-on abszolút konfigurációjával analóg; ez találmányunk értelmében (+)-cisz-vegyület. Találmányunk értelmében az (la) általános képletü vegyületek felelnek meg a ( + )-cisz-vegyületeknek (mely képletben R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). Az (Ib) általános képletü vegyületek (mely képletben Rt, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott) az (la) általános képletü vegyületek enantiomerjei; ezek a találmányunk szerinti eljárással előállítható (—)-cisz-vegyületek. 1 2 Előnyösek a cisz-vegyületek. Eljárásunk különösen előnyös íoganatosítási módja szerint (I) általános képletü (-R)-cisz-vegyületeket állítunk elő. A leírásban használt „transz" kifejezés olyan vegyületeket jelöl, amelyekben az Rt és R2 szubsztituens a kén- és nitrogénatomot tartaltnazó gyűrű síkjának ellentétes oldalain helyezkedik el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható transz-vegyületek egyik csoportját az (Ic) általános képletü vegyületek képezik (a képletben R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). A találmányunk szerinti eljárással előállítható transz-vegyületek másik csoportját az (Id) általános képletü vegyületek képezik (ahol R[, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). Az (Id) általános képletü transz-vegyületek az (Ic) általános képletü transz-vegyületek enantiomerjei. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R, jelentése 4-alkoxi-íenil-csoport (pl. 4-etoxi-fenil-csoport vagy — előnyösebben — 4-metoxi-fenil-csoport); R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport (pl. propioniloxi-csoport vagy- különösen előnyösen — acetoxicsoport) ; R3 és R4 jelentése külön-külön etilcsoport — különösen előnyösen metilcsoport — és n értéke 3, előnyösebben 2; a fenti. (I) általános képletéi vegyületek enantiomerjei, diasztereoizomerjei vagy racemátjai valamint gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sói. A fenti vegyületek közül különösen előnyösek a (-j-)-cisz-vegyületek. Áz (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: ( + ) -cisz-3- (propionil-oxi)-2,3-dihidro-5- [2- -dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-íenil) -nafto- 11,8-bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on; ( ±)-cisz-3-(acet-oxi)-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -2- (4-etoxi-fenil) -nafto [1,8- -bc]-l,5-tiazocin-4(5H) -on; ( ± )-c is z-2,3-d ihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,8-- be] -l,5-tiazocin-4 (5H)-on; ( ±)-cisz-3-(acet-oxi)-2,3-dihidro-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -2- (4-metoxi-fenil)-nafto [1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on; ( j-)-cisz-3-(acet-oxi) -2,3-dihidro-5- [2-(meti’-etil-aminő) -etil] - 2- (4-metoxi-fenil) -nafto [1,8-bc] -l,5-tiazocin-4 (5H) -on; ( + ) -cisz-3- (butiril-oxi) -2,3-dihidro-5- [2-(metil-etil-a minő) -etil] -2- (4-propoxi-fenil) -nafto[1,8-bc] -l,5-tiazocin-4- (5H) -on. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletü vegyületek: ( ± ) -transz-2,3-dihidro-5- [2- (dimetil-amino) - -etil] -3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,8- -bc] -l,5-tiazocin-4(5H)-on; ( ± )-transz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-5- [2-- (dimetil-amino)-etil] -2- (4-metoxi-fenil)-nafto [1,8-bc] -l,5-tiazocin-4-(5H)-on; 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
