197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

197883

lamely (VI) általános képlett! vegyülettel — a képletben X jelentése kilépő csoport — reagáltatunk;

és kívánt esetben egy kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képlett! vegyületet a nitrogénatomon acetil-, propionil-, benzoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzoilvagy fenil-acetil-csoporttal helyettesítünk.

Bizonyos (II) általános képletü vegyületek az (I) általános képletü benzazecin-származékokhoz hasonló farmakodinamikus tulajdonságokat mutatnak. így pl. az alábbi (II) általános képletü benzokinolin-származékok különösen hatékonyak:

4-acetil-8-klór -1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolin;

4-acetil-10-klór-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolin és

8-kiór-4- (p-klór-benzoil) -1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzo [f] kinolin.

A Z helyén acetil-, .propionil-, benzoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzoil- vagy feni 1 -aceti 1 - -csoportot tartalmazó (III) általános képlett! vegyületek az (I) általános képlet alá tartoznak.

A fenti eljárás szerint a (II) általános képletű benzokinolin-származéknak (I) általános képletü benzazecin-származékká történő oxidációját célszerűen m-klór-perbenzoesav segítségével, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban stb.) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen kb. —20°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten — különösen előnyösen kb. —5°C és szobahőmérséklet között — dolgozhatunk.

Az oxidációt továbbá előnyösen végezhetjük el kálium-permanganát és nátrium-perjodát segítségével is. Ez esetben célszerűen vízből és vízzel nem elegyedő szerves oldószerből (pl. valamely halogénezett szénhidrogénből, mint pl. metilén-kloridból stb.) álló kétfázisú rendszerben dolgozhatunk. A reakcióelegyhez előnyösen fázistranszfer-katalizátort is adhatunk. E célra előnyösen kvaterner ammónium-sókat (pl. benzil-trietil-ammónium-kloridot stb.) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet ez esetben sem meghatározó jelentőségű és a kálium-permanganátos/nátrium-perjodátos oxidációt célszerűen kb. 0°C és kb. 30°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre; célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk.

A szóbanforgó oxidáció végrehajtásához más oxidálószereket, illetve oxidációs rendszereket (pl. perecetsavat, hidrogén-peroxidot és hangyasavat, vagy p-toluolszulíonsavat, krómkénsavat, Jones-reagenst stb.) is felhasználhatunk.

Az R° helyén hidrogénatomot tartalmazó

(II) általános képletü benzokinolin-származéknak a megfelelő (I) általános képletü benzazecin-származékká történő oxidációja rendkívül könnyen, gyakran spontán a levegő oxigénjének hatására lejátszódik.

3

Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó az (I) általános képletü vegyüieteket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletü benzazecin-származékból a Z lehasítható csoportot eltávolítjuk. Z RJ-nek megfelelő könnyen lehasítható acilcsoport (pl. acetilcsoport stb.) lehet.

Az acetilcsoportot célszerűen .alkálikus körülmények között (pl. kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát stb.) felhasználásával víz és vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol) jelenlétében vagy kis szénatomszámú alkáliíém-alkoholát segítségével, az adott reakciókörülmények között inert szerves oldószerben (célszerűen az alkoholátnak megfelelő kis szénatomszámú alkanolban stb.) hasíthatjuk le.

Az (II) általános képletü új benzokinolin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü benzokinolinon-származékot redukálunk. A redukció során R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képlett! vegyületet kapunk. A redukciót célszerűen komplex hidrid (pl. lítium-alumínium-hidrid) segítségével, inert szerves oldószerben (célszerűen valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban, dioxánban stb.) hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérséklet és kb. 120°C közötti hőmérsékleten — előnyösen a reakcióelegv visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben — dolgozhatunk.

A (II) általános képletü vegyüieteket találmányunk értelmében az (V) és (VI) általános képletü vegyületek reakciójával is előállíthatjuk, A reakciót erős bázis (célszerűen szervetlen bázisok, mint pl. kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid; vagy kvaterner ammóniumbázisok, pl. benzil-trímetil-ammónium-hidroxid) jelenlétében hajtjuk végre. A (VI) általános képletü vegyületekben levő X kilépő csoport célszerűen halogénatom (különösen klóratom) vagy ezzel ekvivalens más kilépő csoport (pl. alkil-szulfoniloxi-csoport, pl.mezil-oxi-csoport; aril-szulfoniloxi-csoport, pl. benzol-szulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-, p-bróm-benzolszulfoniloxi-csoport stb.) lehet. A (VI) általános képletü vegyületet célszerűen savaddíciós sója (pl. hidroklorid) alakjában alkalmazhatjuk. A reakciót inert szerves oldószerben végezhetjük el, így reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt stb.) alkalmazhatunk.

A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és az (V) és (VI) általános képletü vegyület reakcióját célszerűen kb. 30°C és kb. 110°C közötti hőmérsékleten — előnyösen a reakcióelegv visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben — dolgozhatunk.

A (IV) általános képletü vegyületek redukciója, valamint az (V) és (VI) általános

4

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65