197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 képletű vegyületek reagáltatása során egyaránt R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezeket a vegyületeket N-acitezésnek vethetjük alá, éspedig előnyösen in situ — azaz izolálás nélkül. Acilezőszerként a kívánt acilcsoportbevitelére képes acilezőszereket alkalmazhatunk, így a megfelelő karbonsavak reakcióképes származékait, célszerűen savanhidrideket (pl. ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet stb.), karbonsav-kloridokat (pl. benzoil-kloridot, p-klór-benzoil-kloridot, o-metoxi-benzoil-klór időt, m-metoxi-benzoil-kloridot, p-metoxi-benzoil-kloridot, fenil-acetil-kloridot stb.) . Analóg módon — Z helyén acetil-, propionil-, benzoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzoilvagy fenil-acetil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó — azaz az (I) általános képlet alá nem tartozó — (III) általános képletű vegyületeket kapunk az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (II) általános képletű vegyület és a kívánt Z csoport bevitelére képes szer — pl. benziloxi-karbonil-klorid stb. — reakciója, majd a kapott N-he- 1 yettesített benzokinolin-származék oxidációja útján. A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket célszerűen az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R6 és R7 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot — pl. pirrolin-1-il-, pirrolidin-1-il-, piperidino-, moríolino-, 4-(kis szénatomszámú a 1 kil)-piperazinil-l-il-csoportot stb. — képeznek. Az (V) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületekből egy lépésben állíthatjuk elő. Ennek során a (VII) általános képletű vegyületet alumínium-klorid vagy az ilyen típusu reakcióknál használatos más megfelelő Lewis-sav jelenlétében etilénnel reagáítatjuk. A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inert szerves oldószer (célszerűen halogénezett szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid) jelenlétében hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületekből többlépéses szintézissel is előállíthatjuk. A (VIII) általános képletű vegyületet először is a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukciót célszerűen komplex hidriddel (pl. nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlóval) végezhetjük el. A kapott (IX) általános képletű vegyületet dehidratálással a megfelelő (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót célszerűen savas körülmények között (pl. erős savval, mint pl. p-toluolszulfonsavvaí vagy hasonlóval) hajthatjuk végre es vízzel nem elegyedő, azonban azeotrop elegyet képező oldószerben, a reakcióelegv visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk és ily 4 5 módon a keletkező vizet folyamatosan eltávolítjuk. A (X) általános képletű vegyületet a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Az oxidációt célszerűen m-klór-perbenzoesav vagy hasonló oxidálószer segítségével, inert oldószerben (pl. valamely klórozott szénhidrogénben, mint pl. metilén-kioridban) hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületet pl. oly módon alakíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületté, hogy éteres magnézium-bromid-oldattal kezeljük vagy inert szerves oldószerben (pl. toluolban stb.) szerves szulfonsavval (pl. p-toluolszulfonsavval) reagáítatjuk. A (XII) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet HNR6R7 általános képletű szekunder aminnal (pl. pirrolidinnel) reagáítatjuk, valamely sav (pl. célszerűen szerves szulfonsav, mint pl. p-toluolszulfonsav stb.) jelenlétében, az alkalmazott reakciókörülmények között inert oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben, mint pl. benzolban); a reakcióban keletkező vizet a reakciórendszerből eltávolítjuk (pl. molekulaszita hozzáadása vagy azeotrop deszti11 áció útján). A (IV) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet akrilamiddal reagáítatjuk. A reakciót célszerűen valamely sav (pl. szerves szulfonsav, mint pl. p-toluolszulfonsav) vagy savas ioncserélő stb. jelenlétében, kb. 100°C és kb. 200°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen kb. 100— 150°C-on dolgozhatunk és oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanolt stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új benzazecin-származékok — mint már említettük — rendkívül értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és ez a megállapítás bizonyos (II) általános képletű benzokinolin-származékokra is vonatkozik. Ezek a vegyületek kis toxicitást mutatnak és — az alábbi állatkísérletek tanúsága szerint — kísérleti úton előidézett agyi elégtelenség kezelésére képesek. Kísérleti berendezésként elektromos áram alá helyezhető rácsaljzattal (30X40 cm) és a jobb első sarokban szürke műanyagemelvénnyel (15X15X0,8 cm) ellátott „Skinner“-dobozt alkalmazunk. Az emelvényre egyesével tanulatlan hímpatkányokat (100— 120 g) helyezünk. Mihelyt az állatok a rácsaljzatra felmásznak, a lábukra elektromos áramütést (0,8 mA) mérünk. A tanulatlanpatkányok normális reakciója az, hogy az emelvényre visszaugranak. Minthogy a patkányok minden esetben megkísérlik a lemászást, a lábra mért elektromos áramütést állatonként 3—5 ízben meg kell ismételni. E 3—5 ismétlés után az állatok elsajátítják az ún. „passzív elkerülési reagálást” (passive avoidance response), azaz már nem próbálnak meg lemászni a rácsaljzatra, mivel tudják, hogy ezért büntetésbe részesülnek. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
