197883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazecin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197883 Találmányunk (1) általános képlett! új benzazecin-származékok előállítására vonatkozik — a képletben R1 és R2 jelentése hidrogén- vagy klóratom; R3 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport; R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metoxicsoport és R5 jelentése hidrogénatom, acetil-, propi-onil-, benzoil-, klór-benzoil-, metoxi-benzoil- vagy fenil-acetil-csoport; azzal a feltétellel, hogy az R1, R2, R3 és R4 szimbólumok közül kettő vagy három hidrogénatomot képvisel. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek és az (I) általános képletü vegyületekét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint e gyógyászati készítményeknek betegségek megelőzésére és kezelésére — különösen agyi elégtelenség megelőzésére és kezelésére, valamint kognitív funkciók javítására — történő felhasználása. Agyi elégtelenség kezelésére vagy a kognitív funkciók javítására szolgáló vegyületek ismertek az irodalomból. Ezek a vegyületek nagyrészt 2-pirrolidinon-származékok, amelyek szerkezetükben nagy mértékben eltérnek a találmányunk szerinti eljárással előállítható új benzazecin-szárrhazékoktól. A fentiekben említett 2-pirrolidinon-származékok pl. a 436 304 sz. svájci szabadalmi leírásban és az A-5143, 24030, 57846 és 71216 sz. európai szabadalmi bejelentésekben kerültek ismertetésre. A leírásban használt „kis szénatomszámú" jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-csoport stb.). Az „ acilcsoport" kifejezés szerves savakból a hidroxilcsoport eltávolításával leszármaztatható csoportokra vonatkozik (pl. alkanoilcsoportok, mint pl. acetil-, propionil-csoport stb.; aroilcsoportok, pl. benzoil-, p-klór-benzoil-, o-metoxi-benzoil-, m-metoxi-benzoil-, p-metoxi-benzoil-csoport stb.; aril-alkanoil-csoport, pl. fenil-acetil-csoport stb.). Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyekben R1 jelentése klóratom és R2, R3, R4 hidrogénatomot képvisel; vagy R2 jelentése klóratom és R1, R3 és R4 jelentése hidrogénatom; vagy R3 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport és Rl, R2 és R4 hidrogénatomot képvisel; vagy R4 jelentése klóratom vagy metoxicsoport és R’, R2 és R3 jelentése hidrogénatom; vagy R1 és R3 jelentése klóratom és R2 és R4 hidrogénatomot képvisel. RD előnyösen acetilcsoportot képvisel. 1 2 Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 4-a ceti 1-9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; 4-acetil-l 1 -klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; 4-a ceti I -11-fluor-1,2,4,5,6,7-hexa hid ro-4-benzazecin-3,8-dion; és 4-acetiI-9,11-diklór-l ,2,4,5,6,7-hexa hidro-4- -benzazecin-3,8-dion. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletü vegyületek: 4-acetil-ll-metoxi-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4--benzazecin-3,8-dion; 11 -klór-4-propionil-l ,2,4,5,6,7-hexa hi dro-4- -benzazecin-3,8-dion; 11 -klór-4-benzoil-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; 4- (o-metoxi-benzoil) -11-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dión; 4- (m-metoxi-benzoil)-l l-klór-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; 4- (p-metoxi-benzoil) -11 -klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecín-3,8-dion; 1 l-klór-4- (p-klór-benzoil) -1,2,4,5,6,7-he.xahidro-4-benzazecin-3,8-dion; 4-acetil- 12-metoxi - l,2,4,5,6,7-hexahidro-4- -benzazecin-3,8-dion. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 9-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8- -dion; 4-acetil-l 0-klór-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; I l-klór-4- (feniI-acetil) -1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion; II - klór-1,2,4,5,6,7-hexa hid ro-4-benzazecin-3,8-dion; 4-acetil-1 l-bróm-l,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion és 4-acetil -12-klór -1,2,4,5,6,7-hexahidro-4-benzazecin-3,8-dion. A találmányunk tárgyát képező eljárás az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü benzokinolin-származékot — a képletben R1, R\ R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott — oxidálunk, majd kívánt esetben egy kapott (III) általános képletű benzazecin-származékból — a képletben R\ R2, R3 és R' jelentése a fent megadott és Z R5 jelentésének megfelelő acilcsoportot képvisel — az acilcsoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületek újak. Az (II) általános képletű benzokinolin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (IV) általános képletű benzokinolinon-származékot — a képletben R\ R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — reagálunk; vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — erős bázis jelenlétében va-. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
