197881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbamoil-oxi-alkil-karbonsav származékok előállítására
197881 A találmány tárgya eljárás új karbamoil-oxi-alkil-karbonsavszármazékok előállítására; ezek az új vegyületek lehetővé teszik, hogy gyógyászati hatású 2-karbamoil-oxi-alkiI-1,4-dihidropiridinszármazékokat — a hasonló termékek előállítására alkalmazott ismert eljárásokhoz képest kedvezőbb — új eljárással állítsunk elő, amely új eljárásban a jelen találmány szerint előállított termékek alkalmazhatók köztitermékként. A 2-karbamoil-oxi-alkil-l ,4-dihidropiridinszármazékok gyógyászati hatékonyságát már korábbi kutatásaink során is felismertük és az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 118.565/1982, illetve 175.166/1982 sz. japán szabadalmi bejelentésekben olyan 2-karbamoil-oxi-alkil -1,4-dih id ropiri dinszármazékokat ismertettünk, amelyek a dihidropiridingyűrű 2- és 6-helyzeteiben aszimmetrikusan vannak szubsztituálva; e vegyületek koszorúértágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és így kiválóan alkalmazhatók vérkeringési rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek hatóanyagaként. Az ilyen aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazékok előállítására eddig alkalmazható eljárások azonban nem bizonyultak optimálisnak. Az elővizsgálat nélkül nyilvánosságra hozott 5.777/1977, illetve 79.873/1978 sz. japán szabadalmi bejelentések szerinti eljárásokban kiindulási anyagként a 4-helyzetben szubsztituált acetoecetsavésztereket, illetve a ’4-helyzetben szubsztituált 3-amino-krotonsavésztereket alkalmaznak, amely kiindulási anyagokból csak nagyszámú lépéssel nyerhető a céltermék, az aszimmetrikus szerkezetű 1,4-dihidropiridinszármazék . Ezért kiterjedt kutatásokkal kerestünk olyan új eljárásokat, amelyek során kisebb ráfordítással, kevesebb lépésben állíthatjuk elő a gyógyászati hatású céltermékeket, s amelyek lehetővé teszik az ilyen szerkezetű céltermékek minél szélesebb körének, így.számos új hatóanyagnak az előállítását is. Sikerült előállítanunk olyan új karbamoil-oxi-al ki I-karbonsavszármazékokat, amelyek jól használhatók kiindulási anyagként, illetve köztitermékként: ezekből kiindulva a gyógyászati hatású aszimmetrikus serkezetű 1,4- -dihidropiridinszármazék egylépéses reakcióban állítható elő. Kutatásaink során tehát egymáshoz kapcsolódó két találmányt hoztunk létre: — az első eljárással előállítjuk a köztitermékként alkalmazható új vegyületeket, — a második eljárással — e köztitermékekből kiindulva — előállítjuk a gyógyászati hatású aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinszármazékokat. A második eljárást részletesen a 2661/83 ügyiratszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük (továbbiakban: párhuzamos bejelentés) és ebben a leírásban csak olyan mértékben térünk arra ki, amely szükséges 1 a köztitermék rendeltetésének, előállítási feltételeinek és hasznosságának megértéséhez. Ugyanakkor ebben a leírásban olyan karba-, moil-oxi-alkil-karbonsavszármazékok előállítására is adunk konkrét példát, amelyek lehetővé teszik a párhuzamos bejelentésben konkrétan nem ismertetett további aszimmetrikus 1,4-dihidropiridinszármazékok eiőállí tását; az előállítható köztitermékek köre tehát bővebb, mint a párhuzamos bejelentésben ismertetett céltermékek köre. A párhuzamos bejelentésben ismertetett új eljárással olyan 1,4-dihidropiridinszármazékokat állítottunk elő, amelyek (I) általános képletben R" és R12 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, ciánocsoport, nitrocsoport vagy alkoxicsoport, s Ri2 jelentése hidrogénatom is lehet; R2 és R3 jelentése alkíl-, halogén-alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil-, fenil-alkil-, alkoxi-alkil-, a 1 keni 1 -oxi-a 1 ki 1 -, fenoxi-alkil-, fenil-alkoxi-alkil- vagy amino-alkil-csoport, amely utóbbi lehet nitrogénatomon egy vagy két a 1 kil-, illetve fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, továbbá R2 és R3 lehet egy vagy két nitrogénatomot, illetve nitrogén- és oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel szubsztituált alkilcsoport; R4jelentése alkilcsoport; A jelentése alkiléncsoport; R5 és R6 jelentése hidrogénatom, alki 1 -, halogén-alkil-, alkinil-, fenil-, (di)halogén-fenil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport (a felsorolt csoportok szénatomszám-tartományát a párhuzamos bejelentés pontosan megadja). A párhuzamos bejelentésben ismertetett második eljárásban alkalmazható egyik kiindulási anyag a jelen találmány szerint előállítható megfelelő (II) általános képletű karbamoil-oxi-alkil-karbonsavszármazék; e képletben R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkenilcsoport, 2—5 szénatomos alkinilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1—4) szénatomos) alkil-csoport, (1—5 szénatomos )alkoxi- (1—4 szénatomos) a lkil-csoport, (2—5 szénatomos) alkenil-oxi- (1—4 szénatomos) alkil-csoport, fenoxi - (1 —4 szénatomos) alkil-csoport, fenil-(1—4 szénatomos)alkoxi-(1—4 szénatomos)alkil-csoport vagy (I) általános képletű csoport, amely képletben B jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feni 1 - (I—4 szénatomos)alkil-csoport vagy R7 és R8 a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino-, vagy 4- (1 —4 szénatomos) a lkil-piperazinil-csoportot alkot; A jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy íenil-alkilén-csoport; 2 c 10 15 20 25 30 3E 40 45 50 55 60 65 3
