197879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszászati készítmények előállítására
197879 ten. Lehűtés után a pH-t tömény sósavval 5 értékre állítjuk és a kiváló kálium-kloridot szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Maradékként így 33,2 g hidroklorid nyersterméket kapunk, mely kevés kálium-kloridot tartalmaz. d) 2- (2-amino-etil) -fenoxi-ecetsav-etilészter 23,4 g előbb említett nyersterméket 100 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, majd jéggel történő hűtés közben sósavval telítjük. Ezután a keveréket egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd még egy órán át melegítjük visszafolyási hőfokon. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és a kapott oldatot szénnel derítjük. A szűrletet bepároljuk és a vízmentes maradékot vízmentes etanollal felkeverjük. Az oldhatatlan kálium-kloridot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter-aceton eleggyel eldörzsölve kristályosítjuk. így 23,6 g (termelés: az elméletileg számított 87%-a) hidrokloridot nyerünk, amely 76—79°C-on olvad. e) 2- [2- (4-klór-fenil-szulfonil-amino) -etil]-fenoxi-ecetsav-etilészter 2,59 g (10 mmol) 2-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 3,0 g (30 mmol) trietil-amin és 30 ml metilén-klorid keverékéhez 0—5°C-on, keverés közben 2,11 g (10 mmol) 4-klór-benzol-szulfokloridot adunk. A reakcióelegyet a hütőfürdő eltávolítása után még három órán át keverjük, szobahőmérsékleten. Ezután szenet adunk hozzá és a kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűrjük. A szűrletet először 0,5 n sósavval, majd 0,5 n nátrium-hidroxiddal ,és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így maradékként 4,0 g (termelés kvantitatív) kívánt vegyületet nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. f) 2- [2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino) -etil]-fenoxi-ecetsav 4,0 g (10 mmol) e) pontban leírtak szerint előállított észtert oldunk 50 ml metanolban és keverés közben 30 ml 1 n kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 16 órán át keverjük 50°C-on, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként nyert vizes oldatot először éterrel mossuk, majd szénnel derítjük és végül híg sósavval savanyítjuk. A leváló olajos anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokaj szénnel derítjük, szárítjuk és bepároljuk. így maradékként színtelen olajos anyagot nyerünk, melyet ligroinnal eldörzsölve kristályosítunk. Termelés: 2 g (az elméletileg számított 54%-a), olvadáspont 113—115°C. Hasonló módon nyerjük 2- (2-amino-etil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és a) p-toluol-szulfonil-kloridból a 2- [2- (4-metil-fenil-szulfonil-amino) -éti 1 ]-fenoxi-ecetsav-etilésztert. 11 termelés: kvantitatív, a termék színtelen olajos anyag; és ebből a 2- (2- (4-metil-fenil-szulfonil-amino) -étil]-fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 51%-a, olvadáspont 120—122°C. b) 4-metoxi-benzol-szulfonil-kloridból a 2- [2-(4-metoxi-fenil-szulfonil~amino) -etil] -fenoxi-ecetsav-etilésztert, Termelés: kvantitatív, a termék színtelen olajos anyag; és ebből a ' 2-[2-(4-metoxi-fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 56%-a, olvadáspont 131 — 133°C. 4. példa 2- [2-(fenil-szulfonil-amino)-etiI] -fenoxi-ecetsav 17.5 g (68 mmol) 2-(2-amino-etil)-fenoxiecetsav-etilészter-hidroklorid 200 ml piridinnel készített oldatához, keverés közben, 0— 5°C-on 12,5 g (71 mmol) benzol-szulfonil-kloridot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 4 órán át szobahőmérsékleten további 6 órán át 60°C-on keverjük a reakcióelegyet. Ezután jégre öntjük, a vizes elegyet savanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. így maradékként 18,6 g (termelés: az elméletileg számított 76%-a) 2- [2-(fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxi-ecetsav-etilésztert nyerünk, színtelen olajos anyag alakjában. 13.6 g (37 mmol) ilyen észtert, 100 ml 1 n kálium-hidroxidot és 150 ml metanolt 16 órán át keverünk 60°C-on. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a vizes maradékot savanyítjuk. így 8,6 g (termelés: az elméletileg számított 69%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, mely 130—133°C-on olvad. 5. példa 3- [2-( N-metil-3-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxi-ecetsav 8,0 g (10,1 mmol) 3-[2-(3-klór-fenil-szulfonil-amino) -etil] -fenoxi-ecetsav-etilészter, 100 ml vízmentes etanol és 20,1 mmol nátriummetilát keverékét szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml vízmentes dimetilíormamidban oldjuk, majd 2,85 g (20,1 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 80°C-on, majd vízbe keverjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 99:1 térfogat arányú metilénklorid-metanol elegyet használunk. Termelés: 7,5 g (az e Iméletileg számított 91 %-a) 3- [2- (N-metil-3- -klór-feni 1-szulfonil-amino) -etil] -fenoxi-ecetsav-etilészter, mely színtelen olajos anyag. Ezt az észtert karbonsavvá az lf) példában leírtakhoz hasonlóan szappanosíthatjuk el. Termelés: az elméletileg számított 90%-a, olvadáspont 138—139°C (etanol-víz, 2:1 arányú elegyből történő átkristályosítás után.) 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
