197879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszászati készítmények előállítására
J97879 40°C-on, nitrogén atmoszférában. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, aktív szénnel derítünk és hidegen, tömény sósavval savanyítunk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, melyhez kevés acetont adtunk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos nyersterméket (termelés 23,3 g, az elméletileg számított 83%-a) további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. b) 3-[2-(ecet-amino)-etil] -fenoxi-ecetsav-etilészter 23.3 g (130mmol) 3- [2- (acet-amino)-etil) - -fenol, 230 ml butanon, 26,1 g (156 mmol) brómecetsav-etilészter és 25,7 g (186 mmol) porított kálium-karbonát (siccum) keverékét 8 órán át tartjuk visszafolyási hőmérsékleten, majd forrón szűrjük és butanonnal utánamossuk. Bepárlás után kristályosodik ki a termék. Ezt ligroinnal eldörzsöljük, szűrjük és ligroinnal történő digerálással tisztítjuk. Termelés: 30,7 g (az elméletileg számított 89%-a). Olvadáspont: 82—83°C. c) 3-(2-amino-etil)-fenoxí-ecetsav 23.6 g (89 mmol) 3- [2-(acet-amino)-etil] - -fenoxi-ecetsav-etilészter és 200 ml 2 n sósav keverékét 6 órán át tartjuk visszafolyási hőmérsékleten, majd aktív szenet adunk hozzá és forrón szűrjük. 50 ml tömény sósav hozzáadása után hosszabb ideig hagyjuk hidegen állni, szűrjük, hideg 2 n sósavval mossuk, kálium-hidroxid felett szárítjuk. Termelés: 12,0 g (az elméletileg számított 58%-a) hidroídorid, olvadáspont 216—217°C. d) 3-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etiIészter 10.7 g (46 mmol) 3-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav, 100 ml vízmentes etanol és egy spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav keverékét három órán át tartjuk visszafolyási hőmérsékleten, majd erősen lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot szűrjük. Etanolból történő átkristályosítás után 8,3 g (az elméletileg számított 69%-a) hidrokloridot nyerünk, mely 119—120°C-on olvad. e) 3- [2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etilészter 8.3 g (32 mmol) 3- (2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etilészter-hidroklorid és 8,0 g (66 mmol) trietilamin keverékéhez 0°C-on keverés közben 6,6 g (32 mmol) 4-klór-benzol-szu!fokloridot adunk és további 3 órán át 0°C-on, végül 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet híg sósavval és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és végül bepároljuk. Toluol-heptán elegyből történő átkristályosítás után 10,4 g (az elméletileg számított 82%-a) anyagot nyerünk, mely 65—66°C-on olvad. f) 3- [2-(4-klór-fenil-szulfonil-amlno)-etil]-fenoxi-ecetsav 6,2 g (15,6 mmol) etilészter, 40 ml 2 n nátrium-hidroxid és 40 ml etanol keverékét három 7 órán át keverjük 60°C-on, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, az alkálikus oldatot éterrel extraháljuk, majd tömény sósav hozzáadásával a savat leválasztjuk. Szűrjük, vízzel mossuk és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Termelés 5,1 g (az elméletileg számított 88%-a), olvadáspont 119— 120°C. Hasonló módon nyerjük 3-(2-amino-etil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter-hidroklorídból és a) 4-bróm-benzol-szulfonil-kloridból: a 3- [2- (4-bróm-fenil-szulfonil-amino) -etil]-fenoxi-ecetsav-etilésztert, termelés: az elméletileg számított 94%-a, olvadáspont 76-—77°C (heptán-toluol elegyből történő átkristályosítás után); és ebből a 3- {2-(4-bróm-fenil-szulfonil-amino)-etil-fenoxi -ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 97%-a, olvadáspont 125—126°C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). b) 4-ciano-benzol-szulfonil-kloridból a 3- [2- (4-ciano-fenil-szül főni I-am ino) - -etil] -fenoxi-ecetsav-etilésztert, a nyerstermék termelése kvantitatív és ez színtelen olajos anyag, és ebből a 3- [2- (4-ciano-fenil-szulfonil-amino) - -etil] -fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 81%-a, olvadáspont 136—137°C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). c) 3-kiór-benzol-szulfokloridból a 3-[2-(3-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil] - -fenoxi-ecetsav-etil-észtert, a nyerstermék termelése kvantitatív, és ez színtelen olajos anyag; és ebből a 3- [2- (3-klór-feniI-szulfonil-amino)-etil] - -fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 87%-a, olvadáspont 117— 118°C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). d) 2-metil-benzol-szulfokloridból a 3-[2-(2-metil-fenil-szulfonil-amino)-etil] -fenoxi-ecetsav-etilésztert, termelés: az elméletileg számított 96%-a, a termék színtelen olajos anyag; és ebből a 3- [2-(2-metil-fenil-szulfoniI-amino)-etil] -fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 91%-a, olvadáspont 116—117°C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). e) 3-trifluor-metil-benzol-szulíonil-klóridból a 3- [2- (3-trifluor-metil-fenil-szulfonil-amino) -etil] -fenoxi-ecetsav-etilésztert, termelés: az elméletileg számított 92%-a, a termék színtelen olajos anyag; és ebből a 3- [2- (3-trifluor-metil-fenil-szulfonil-amino] -etil] -fenoxi-ecetsavat, termelés: az elméletileg számított 95%-a, olvadáspont 114—115°C (vizes etanolból történő átkristályosítás után). 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
