197879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás a fenilcsoport 2- vagy 3-helyzetében szubsztituált fenoxi-alkil-karbonsavak és származékaik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 28 09 377 számú német szövetségi közíá'^aságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan lipid-csők ken tő és trombocita-aggregáció gátló hatással rehdelkező fenoxi-alkil-karbonsavakat írnak le, melyek 4-he!yzetben szubsztituáltak. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a 2-,illetve 3-helyzetben szubsztituált íenoxi-alkil-karbonsav-származékok is lipid-csökkentő és tromboxán-A2-antagonista hatást mutatnak. A találmány tárgya ennélfogva eljárás új (I) általános képletű szulfonil-fenil-alkil-aminok — mely képletben a szulfonil-amino-alkil-csoport a fenoxi-alkil-karbonsav-csoporthoz képest orto- vagy meta-helyzetben áll és mely képletben R, jelentése fenilcsoport, amely halogénatommal, cianocsoporttal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. R2 jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, vagy 2—16 szénatomos alkanoilcsoport, és n értéke 2 —, valamint fiziológiailag közömbös sóik, 1—4 szénatomos alkil észtereik és anilidjeik előállítására. Az új (I) általános képletű vegyületek tromboxán-A2,valamint prosztaglandin-endoperoxid ellen kiváló antagonista hatást mutatnak. E vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregációját és megakadályozzák a sima izomszövet, valamint a hörgők összehúzódását, mint az az alábbi farmakológiai vizsgálati eredményekből kitűnik. Farmakológiai vizsgálati eredmények 1 ) TX-antagonista hatás humán-trombocitákon Módszer A trombocita-aggregációt Born és Cross módszere szerint [J.Physiol. 168, 178 (1963)] vizsgáltuk egészséges véradók vérlemezkékben dús plazmájában. Az alvadás gátlására a vért 3,2%-os citrátoldattal 1:9 térfogatarányban elegyítettük. A trombocita-aggregáció indukálására a Prosztaglandin-endoperoxid PGH2, stabil analógját U 46619-t (Upjohn Co., Kalamazoo, USA) alkalmaztuk. Az U 46619-et szelektív tromboxán-mimetikumként jellemezték (Coleman et al., Brit. J. Pharmacol. 68, 127 p., 1980). Az aggregációs tesztet 4-csatornás aggregométerben (Profiler8, Fa. Bio/Data, Hatboro, USA) végeztük. Az aggregáció alakulását 5 percen keresztül követtük. A teszt befejeződése után kifejeztük az aggregáció elért fokát. Ezeket az értékeket, amelyeket a vizsgálandó anyagok különböző koncentrációjának jelenlétében kaptuk, alkalmazzuk az EC50 meghatározásra a TX-antagonista hatásra. 2 1 Az elért eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. 2.) Az U 46619 által előidézett tüdőembólia megakadályozása Módszer Körülbelül 25 g súlyú NMRI hímpatkányokat alkalmaztunk. A vizsgált anyagot 1%os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk és nyelőcsőszonda segítségével adtuk be a kísérleti állatoknak. A kórtünet-előhívási teszt abban állt, hogy a tromboxán-mimetikumnak (U 46619, gyártó cég Upjohn) a kontroli-állatokra letális dózisát (800—1000 ng/kg) gyorsan a farokvénába injektáljuk. A specifikus antagonista hatás időtartamát úgy teszteljük, hogy az állatokat a vizsgálandó anyagok különböző dózisával előkezeltük, és az U 46619 injektálását 24 óra múlva végeztük. Az U 46619 által előidézett tüdőembólia gátlásának ED50 értékét grafikusan határozzuk meg. A kapott eredményeket a II. táblázatban ’oglaltuk össze. I. TÁBLÁZAT Tromboxán-antagonista hatás 2 Az alábbi példa EC50 (pmól/1) szerinti termék ________ 1. 0,2 la. 0,3 lb. 0,2 1 c. 0,2 ld. 0,1 le. 0,3 3. >1 II. TÁBLÁZAT U-46619 által előidézett tüdőembólia gátlása Az alábbi példa EC50 (pmól/1) szerinti vegyület 1. U,2 la. 0,4 lb. 1 le. 0,2 ld. >1 le. >1 3. >1 Az említett tulajdonságok következtében a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyszerhatóanyagok, például cardiovascularis megbetegedések és asztma kezelésére, valamint shocktüdő megelőzésére. Ugyancsak alkalmazhatók szervátiiletések és vesedialízis esetén, valamint gyomorfekély kiüjulásának megakadályozására. Különösen nagy jelentőségű, hogy a vegyületek lehetővé teszik a trombózisos folyamatok kedvező befolyásolását vagy meggátlását. E vegyületek alkalmasak továbbá perifériás, artériás elzáródásos 197879 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
