197879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszászati készítmények előállítására
197879 megbetegedések kezelésére és például cerebrális és émiás állapotok ellen alkalmazhatók. Alkalmasak ezen kívül a találmány szerinti vegyületek a koleszterinbe történő acetát-beépülés gátlására és így zsíranyagcsere-megbetegedések kezelésére is. R, jelentésében a fenilcsoport az említett helyettesítőkkel minden lehetséges helyzetben, egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet. Előnyös az olyan fenilcsoport, amely halogénatommal, különösen klór- vagy brómatommal, ciano-, metil-, trifluor-metil-, 4-klór-fenil- lehet szubsztituálva. A fenilcsoport alkil- és alkoxi-szubsztituensei előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak és jelentésük főként metil-, etil-, izobutil- és terc-butil-csoport, valamint metoxicsoport. Halogénatom alatt minden esetben a fluor-, klór- és brómatom értendő. R2 alkilcsoportokként egyenes- vagy elágazó láncú, 1—8 szénatomos csoportok jönnek számításba, főként a metil- és az oktilcsoport. Az R2 alkanoilcsoportok 2—16 szénatomos alkifás karbonsavakból vezethetők le. Előnyös alkanoilcsoportok a következők: az acetilcsoport, izobutíroil-, n-oktanoil- és az n-hexadekanoil-csoport. Az (I) általános képletü karbonsavak 1—4 szénatomos alkil észtereiként olyanok jönnek számításba, melyeket a savak rövidszénláncú egyértékü alkoholokkal (például metanollal vagy etanollal) képeznek. Az (1) általános képletü karbonsavakból levezethető, találmány szerinti amidok az anilidek. Amin komponensként anilint tartalmaznak. Az (I) általános képletü vegyületek előállítása azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletü amint — mely képletben R2 és n a fent megadott jelentésű — adott esetben az amino-, illetve hidroxilcsoport átmeneti megvédése közben, tetszőleges sorrendben, egy (III) általános képletü szulfonsavval — mely képletben R, a fent megadott jelentésű — illetve annak valamilyen halogenidjével vagy észterével és egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A (IV) általános képletben X egy halogénatom és Y savamidcsoport vagy nitrilocsoport, karbaldehidcsoport, hidroxi-metil-csoport, ami no-metil-csoport vagy formilcsoport, és adott esetben R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet alkil-halogenidde'l vagy dietil-szulfáttal N-alkilezünk vagy savkloriddal, anhidriddel vagy észterrel acilezünk, és adott esetben a keletkezett (I) általános képletü savszármazékot szabad savvá alakítjuk át vagy kívánt esetben az (I) általános képletü szabad savat alkohollal észterezzük, amiddá vagy fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárásokat célszerűen két lépésben végezzük. A (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános kép-3 i letű szulfonsavakkal vagy ezek említett származékaival, illetve a (IV) általános képletü vegyületekkel előnyösen úgy kondenzáljuk, hogy először a (II) általános képletü vegyület két reakcióképes csoportjának egyikét egy könnyen lehasítható védőcsoporttal védjük, a keletkezett vegyületet egy (III) általános képletü szulfonsavval vagy egy említett reakcióképes származékával, illetve egy- (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, a védőcsoportot ismét hasítjuk és végül ezt a reakcióképes közbenső terméket a még nem alkalmazott (IV), illetve (III) általános képletü vegyülettel hozzuk reakcióba. Előnyös az az eljárási mód is, amelynek során a védett aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet először egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. A védőcsoport lehasítása után következik azután a (III) általános képletü szulfonsavval, illetve ennek valamely említett származékával történő reakció. A (II) általános képletü szabad aminok helyett sóikat is alkalmazhatjuk. Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R2 egy alkanoilcsoportot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) altalános képletü vegyületet, ahol R2 hidrogénatomot jelent, egy karbonsav reakcióképes származékával, például savkloriddal reagáltatunk, megfelelő oldószerben. Ennél az eljárási módnál az (I) általános képletü vegyületet (ahol R2 hidrogénatomot jelent) előnyösen a fenoxi-karbonsav egy észterének alakjában reagáltatjuk. A (III) általános képletü szulfonsav-halogenideket a (II) általános képletü vegyületekkel célszerűen savmegkötőszer, például alkálifém-acetát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-foszfát, kalcium-oxid, kalcium-karbonát vagy nátrium-karbonát hozzáadása közben reagáltatjuk. Ezt a funkciót azonban szerves bázisok, például a piridin vagy a trietil-amin is átvehetik, inert oldószerként például étert, benzolt, metilén-kloridot, és a dioxánt alkalmazhatunk, vagy a tercier amint, ha feleslegben alkalmazzuk. Szervetlen savmegkötőszer felhasználása esetén reakcióközegként például víz, vizes ttanol vagy vizes dioxán jön számításba. A (II) általános képletü vegyületeket a (IV) általános képletü vegyületekkel előnyösen úgy reagáltatjuk, hogy először a (II) általános képletü vegyület aminocsoportját egy védett csoporttá, például ftálimidcsoporttá alakítjuk, amely a reakciót követően, például I idroxil-aminnal ismét' könnyen lehasítható. Bevezethetünk más, a peptidkémiából ismert, az aminocsoport védésére alkalmas védőcsoportot is, melyet a reakció után ismét lehasítunk. Az aminocsoportot előnyösen védhetjük acilcsoporttai, például a formil- vagy acetilcsoporttal, melyeket a reakció után erős bázissal például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy akár vizes ásványi savval, például sósavval könnyen hasíthatunk. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
