197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197878 anyagok alkalmazásával, ismert módon állítjuk elő. A találmány ezekre a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik. Szilárd, orális adagolásra alkalmas készítmény előállítása során vívőanyagot, valamint — szükséges esetben — kötőanyagot, a tabletta szétesését elősegítő szert, kenőanyagot, színezéket, és ízjavítószert adunk a hatóanyaghoz, majd az így kapott keveréket tablettává, bevonatos tablettává, szemcsés készítménnyé, porrá alakítjuk, vagy kapszulázzuk. Vivőanyagként például laktóz, gabonakeményítő (kukoricakeményítő), szacharóz, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz és szilícium-dioxid alkalmazható. Kötőanyagként például poli (vinil-alkohol), poli (vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, akácmézga, tragakanta, zselatin, sellak, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-keményítő és poli(vinil-pirrolidon) alkalmazható. A tabletta szétesését (dezintegrálódását) elősegítő szer lehet például keményítő, agar-agar, zselatinpor, kristályos cellulóz, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-citrát, dextrin és pektin. Kenőanyagként magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilikagélt és keményített növényi olajokat alkalmazhatunk. Színezőszerként a gyógyszerek készítésében engedélyezett anyagokat alkalmazhatjuk, ízjavítószerként használhatunk például kakaóport, mentolt, aromaporokat, borsmentaolajat, borneolt vagy fahéjport. A tablettákat és a szemcséket kívánt esetben célszerűen például cukorral vagy zselatinnal burkolhatjuk. Injekciós készítmény előállítása során szükséges esetben a pH-értéket szabályozó szert, pufferanyagot, tartósítószert, szolubilizálószert adhatunk a hatóanyaghoz, majd a szokásos módon állíthatjuk elő az intravénás befecskendezésre alkalmas készítményt. A találmány szerinti eljárást az alábbi nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-eti!-tio)-fenil]-észter-metánszulfonát ((1) képletű vegyület] előállítása 1) lépés: (2-Hidroxi-etil) - (4-h id roxi-fenil) -szül fid előállítása 50 g 4-hidroxi-tiofenol és 54,56 g etilén - -brómhidrin keverékéhez 280 ml 28%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át erélyesen keverjük, majd 225 ml tömény sósavat adunk hozzá jéghűtés közben, amíg a pH-érték a vizes fázisban 1-re csökken. Etil-acetátos extrakció után a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet betöményítjük. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás után 44,77 g (66%) hozammal kapjuk 9 6 az 1) lépés cím szerinti terméke't, op.: 70— 71°C. 'H-NMR színkép (DMSO-d6, ő ppm): 2,89 (t, J=7, 2Hz, 2H), 3,60 (td, J=7,2, 6,4Hz,2H), 4.08 (t, J=6,4Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,4Hz, 2H), 7.23 (d, J=8,4Hz, 2H), 9,00 (s, 1H) 2) lépés: (4-Hidroxi-fenil) -2- [ (tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil]-szuifid előállítása 17,91 g 1) lépésben készült szulfidot 280 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0,18 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, majd jéghűtés és keverés közben 140 ml tetrahidrofuránban oldott 17,69 g 3,4-dihidro-2H-piránt adagolunk hozzá, s utána az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel extraháljuk, az éteres fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. így 15,38 g (58%) hozammal kapjuk a 2) lépés cím szerinti termékét. 'H-NMR színkép (DMSO-d6, 6 ppm): 1,1-1,85 (m, 6H), 2,96 (t, J=7,6Hz, 2H), 3,1 3,9 (m,4H), 4,53 (széles s, 1H), 6,74 (d, J=9,6Hz, 2H), 7.24 (d, J=9,6Hz, 2H), 9,52 (széles s, 1H) 3) lépés 4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-hidroxi-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [ (1) képletű vegyület] előállítása 96.08 g 2) lépésben készült termék és 800 ml piridin oldatához jéghűtés és keverés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 24 órán át keverjük. Ezután jéghűtés közben telített, vizes nátrium-hidrogén-karbdnát oldatot adunk hozzá, az így kapott csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal, végül etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 204 g 4-guanidino-benzoesav- [4- (2- (tetrahidropiran-2-il-oxi-etil-tio) -fenil] -észter-karbonátot kapunk. E terméket 1033 ml metanolban szuszpendáljuk, és 37,9 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A metánszulfonsav teljes oldódása után az oldathoz 31 g aktív szenet adunk, 30 percig keverjük, majd a szenet szűrjük. A szűrlethez jéghütés közben 1,2 liter étert adunk, és a keveréket másnapig állni hagyjuk. Az így kapott kristályokat szűrjük, és melegítés közben 1,2 liter metanolban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, amelyet utána szűréssel eltávolítunk, a szűrlethez 2,5 liter étert adunk, és az elegyet 30 percig állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűrjük: 35,44 g (22%) hozammal kapjuk a 3) fépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, op.: 141 — 143°C. H-NMR színkép (DMSO-d6, ő ppm): 2,36 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,8Hz, 2H), 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
