197878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanido-benzoesav-észterek és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197878 3,58 (t, J=6,8Hz, 2H), 7.23 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,4~7,47(m, 4H), 7,77 (széles s, 3H), 8,15 (d, J=8,4Hz, 2H), 10,09 (széles s, 1 H) 2. példa 4-Guanidino-benzoesav- [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metán szül fon át [(2) képletü vegyület] előállítása 1) lépés: 1 -Bróm-2-sziikcinimido-etán előállítása 49,5 g szukcinimidet 750 ml 2-butanolban melegítéssel oldunk, hozzáadunk 187,9 g dibróm-etánt és 138 g vízmentes kálium-karbonátot, és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 9,5 órán át forraljuk. Ezután a szervetlen anyagokat szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 2 liter kloroformot adunk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot tisztítjuk. így 67,37 g (65%) hozammal jutunk az 1) lépés cím szerinti termékhez, amelynek forráspontja 127°C/332 Pa. 2) lépés (4-Hidroxi-fenil) - (2-szukcinimido-etil) - -szulfid előállítása 175,92 g 1) lépés szerint előállított terméket és 107,6 g 4-hidroxi-tiofenolt 860 ml etanolban oldunk, 141,42 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagot kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegy pH-értékét sósavval 1-re állítjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva 42,67 g (20%) hozammal kapjuk a 2) lépés cím szerinti termékét, op.: 114—122,5°C. 'H-NMR színkép (DMSO-d6, ő ppm): 2,52 (s, 4H), 2,91 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,50 (t, J=8,0Hz, 2H), 6,73 (d, J=9,6Hz, 2H), 7.24 (d, J=9,6Hz, 2H),9,57 (széles s, 1H) 3) lépés 4-Guanidino-benzoesav - [4- (2-szukcinimido-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [(2) képletű vegyület] előállítása 32,04 g 2) lépés szerint előállított termék és 260 ml piridüi oldatához jéghűtés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16,5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 5 liter telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá jéghütés közben, a képződött csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és szárítjuk. így 45,5 g (75%) 4-gua nidino-benzoesav- [4- (2-szu kein im idő-etil-tio)-fenil]-észter-karbonátot kapunk. E terméket 910 ml metanolban szuszpendáljuk, és 12,0 g metánszulfonsav hozzáadása után 11 oldódásig melegítjük, majd a metanolos oldatot betöményítjük, s az így kapott kristályokat szűrjük. így 37,7 g azaz 58% összhozammal kapjuk a 3) lépés, azaz a 2. példa cím szerint termékét, op.: 201,6°C. 'H-NMR színkép (DMSO-d6, ő ppm): 2,36 (s, 3H), 2,53(s, 4H), 3.15 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,61 (t, J=6,8Hz, 2H) 7,27 (d, J=8,8Hz, 2H), 7.43 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,7 (széles s, 4H), 8,16 (d, J=8,8Hz, 2H), 10.10 (széles s, 1H) 3. példa 4-Guanidino-benzoesav - [4- (2-etoxi-etil-tio)-fenil]-észter [(3) képletű vegyület] előállítása 3,4 g (2-etoxi-etil)-(4-hidroxi-fenil)-szulfid 50 ml piridinnel készült oldatához jéghűtés közben 4-guanidino-benzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 27 órán át keverjük. Ezután jéghűtés közben telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, az Így kapott csapadékot szűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, és szárítjuk. így 2,86 g (40%) hozammal kapunk 4-guanidino-benzoesav- [4- (2-etoxi-etiI-tio)-fenil]-észter-karbonátot. E terméket 100 ml metanolban szuszpendáljuk, 0,78 g meíánszulfonsavat adunk hozzá, oldódásig hevítjük, majd betöményítjük és hűtjük. Éter hozzáadására olajszerü termék csapódik ki, amelyet éterrel kétszer mosunk, majd az olajat metanolban oldjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. Az így képződött csapadékot szűrjük. Ig> 1,94 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 129—I30°C. 'H-NMR színkép (DMSO-d6, ő ppm): 1.10 (t, J=7,6Hz, 3H), 2,38(s,3H), 3.15 (t, J=6,4Hz, 2H), 3.44 (q, J=7,6Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,4Hz, 2H), 7,21 (d, J=9,6Hz, 2H), 7,41 (d, J=9,6Hz, 2H), 7.45 (d, J=9,6Hz, 2H), 7,76 (széles s, 4H), 8,14 (d, J=9,6Hz, 2H), 10,10 (széless, 1H) 4. példa 4-Gua nidino-benzoesav- [4 - (2-ftá limido-etil-tio) -fenil] -észter-metánszulfonát [ (4) képletű vegyület] előállítása 1) lépés: 1 -Bróm-2-ftálimido-etán előállítása E vegyületeket a 2. példa 1) lépésében leírt módszerrel állíthatjuk elő, és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; a hozam 66%, op.: 81,5—82,5°C. 2) lépés: (4-Hidroxi-fenil) - (2-ftálimido-etil) -szulfid előállítása E vegyületeket a 2. példa 2) lépésében leírt módszerrel állíthatjuk elő, és szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk; a hozam 92%, op.: 125—126,5°C. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
