197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 32 datokat egymást követően 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és szűrtük. A szűrletből az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk (először enyhébb vákuumban, majd 0,1 Hgmm nyomáson és 50—135°C fürdőhőmérsékleten), és így 53,0 g (64%) viszkózus, sárga folyadék maradt vissza. Ezt 50 ml oldószerelegygyel elegyítettük, amely 1 rész etil-acetátból és 1 rész hexánból állt, és az elegyet 1500 g szilikagélen (Merck szilikagél 60, 230—400 szitaméretű) kromatografáltuk, eluáló oldószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének 11 liter mennyiségét használva. Az elúció során 500 ml térfogatú frakciókat gyűjtöttünk össze. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és az oldószert forgó bepárló segítségével lepároltuk, fgy összesen 43,5 g (53%) terméket kaptunk, amely 3-metil-3-nitro-2,4-pentándiolok diasztereomer elegyéből állt (két mező forma és egy d,l pár — könynyen megkülönböztethetők az MMR spektrum alapján deutero-dimétil-szulfoxidban). (±)-(2R\3RS,4R*)-3-Nitro-3-metil-2,4--pentándiol és mezo-3-nitro-3-metil-2,4-pentándiol A fentebb leírt kromatografálással részlegesen elválasztottuk a diasztereomereket. A kezdeti 500 ml térfogatú frakció 13,1 g mennyiségben szolgáltatta az egyik mezo-3- -nitro-3-meti!-2,4-pentándiolt színtelen szilárd anyag alakjában, op. 60—61°C, (C, H, N) A többi frakciót egyesítettük, és ezekből 38,3 g izomerelegyet kaptunk, amely mind a mező-, mind pedig a d,l-vegyületeket tartalmazta. Etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyének 300 ml mennyiségéből átkristályosítva 27,8 g anyagot kaptunk, amely a (±)-(2Rt, 3RS,4RX) -3-nitro-3-metiI-2,4-pentándioI és a másik mezo-3-nitro-3-metil-2,4-pentándiol 4:1 arányú keveréke volt, op. 79—86°C (C, H, N). Ezt a két anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. (±)-(2Rj:,3RS,4Rjr)-3-Amino-3-metH-2,4--pentándiol-acetát 16,3 g (0,1 mól) 3-metil-3-nitro-2,4-pentándiol (a d,l-pár és az egyik mezo-forma 4:1 arányú, fentebb leírt keveréke) 150 ml 95%-os etanollal készült oldatához 19 ml jégecetet és 2,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort (gyártó: MCB) adtunk. A redukciót Parr készülékben végeztük 50 psi hidrogénnyomáson, 70 órán át szobahőmérsékleten, majd a katalizátort Millipore (TM) szűrőn szűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk (szobahőmérsékleten, 2 napig). A viszkózus, színtelen szirupot 30 ml abszolút etanolban oldottuk. A még kissé meleg oldatot 100 ml vízmentes dietil-éter hozzáadásával zavarossá tettük, majd hűtőszekrénybe helyeztük. Két nap alatt színtelen kristályok képződtek, ezeket szűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum-szárítószekrényben szárítottuk 31 (szobahőmérsékleten). 12,8 g tiszta (±) - - (2R*,3RS,4R*) -3-amino-3-metil-2,4-pentándiol-acetátot kaptunk, amint azt az MMR spektrum mutatta deutero-dimetil-szulfoxidban, op. 110,5—I12°C, (C, H, N). Az 521 272 sz. szovjet szabadalmi leírás [C.A., 85, 177498] leírja a 3-amino-3-metil-2,4-pentándiolt mint közbenső terméket, a kivonat azonban nem tartalmaz részleteket a szintézissel kapcsolatosan, sem fizikai állandókat, és a vegyület sztereokémiájával sem ‘oglalkozik. mezo-3-Amino-3-metil-2,4-pentándiol --acetát A fentebb ismertetett eljárás alkalmazásával mezo-3-metil-3-nitro-2,4-pentándiolból kiindulva (amelynek a konfigurációját nem határoztuk meg) mezo-3-amino-3-metil-2,4-pentándiol-acetátot állítottunk elő 53%-os termeléssel, op. 137—138°C, (C, H, N). AN. példa (±)-(2Rjr,3Sj;)-2-MetiI-2-nitro-l,3-butándiol (A) és (±)-(2RJC,3RJC)-2-metil-2-nitro-l,3-butándiol (B) 63,0 g (0,60 mól) 2-nitro-1-propanol (gyártó: Aldrich) és 39,6 g (0,90 mól) acetaldehid (gyártó: Eastman) jeges fürdővel hűtött elegyéhez nitrogén alatt 40 ml hideg vizet és 200 mg kalcium-hidroxidot adtunk. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd 68 órán át kevertük. A kapott oldatot feleslegben vett szilárd szén-dioxiddal semlegesítettük. Az elegyet 1 órán át kevertük, mielőtt Millipore (TM) szűrőn vezettük volna át. A szürletet vákuumban 35°C-on bepároltuk, a maradékot — amely viszkózus szirup volt és részben kristályosodott, amikor 0,1 Hgmm nyomáson, szobahőmérsékleten 48 órán át szárítottuk — 35 ml hideg dietil-éterrel trituráltuk. A képződött fehér kristályokat szú'rtük, 3x15 ml hideg etil-éterrel mostuk és 0,1 Hgmm nyomáson szobahőmérsékleten szárítottuk, fgy 34,1 g anyagot kaptunk, amely az MMR spektruma alapján az (A) diasztereomernek bizonyult (tisztasága nagyobb 97%-nál, racém). Átkristályosítás után a diasztereomer tisztaság 99% fölé növekedett, op. 78,5—81 °C. Irodalmi op. 78°C [Beilstein 1, 482; Henry, Bull.Soc.Chim.Fr., 3, 15, 1224]. (C, H, N). Az eredeti szűrletet és mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a halványsárga, cseppfolyós maradékot az alábbiak szerint kromatografáltuk: a mintát hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének 100 ml mennyiségével elegyítettük, és 1500 g szilika gélt (gyártó: Merck, 230—400 szitaméret) tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének 12 liter mennyiségével, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének 6 liter mennyiségével eluáltuk, és 500 ml térfogatú frakciókat gyűj17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
