197875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás policiklusos aromás amino-alkanol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197875 töltünk össze. A megfelelő frakciókat egyesítettük. Az utolsó 8 liter frakcióban találtunk tiszta terméket. 38,7 g viszkózus szirupot kaptunk, amely az MMR spektrum alapján a két racém diasztereomer — (A) és (B) — 1:1 arányú keverékének bizonyult, (C, H, N). Ezt a terméket és az 1:1 arányú diasztereomer keverék egy másik sarzsát (amelyet a fentiek szerint állítottunk elő) egyesítettük, és az összesen 67 g anyagot folyadék-folyadék megoszlásnak vetettük alá víz és etil - -acetát között tiszta minták előállítása céljából. Az MMR spektrum és a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján (Hamilton PRP-1 oszlop, a mozgó fázis 3,5%-os vizes acetonitril) 24,9 g (A) izomert (k'=4,3), (C, H, N) és 15,8 g (B) izomert (k’=2,l), (C, H, N) kaptunk színtelen, viszkózus olajként. (± )-(2RJC,4Sj:,5Rj:)-4,5-dimetil-5-nitro-2- -fenil-1,3-dioxán és (± )-(2R\4Sx, 5S*)-4,5-dimetil-5-nitro-2- -fenil-1,3-dioxán A két diasztereomer pár — (A) és (B) relatív konfigurációját a benzaldehiddel előállított megfelelő gyűrűs acetál összehasonlító MMR vizsgálata alapján határoztuk meg. 1,49 g (0,01 mól) (A) diasztereomert és 1,06 g (0,01 mól) benzaldehidet (gyártó: Mallinckrodt) kondenzáltunk benzolban katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében, miközben azeotrópos desztiltációval eltávolítottuk a vizet H. Piotrowska, B. Serafin és T. Urbanski módszere szerint [Tetrahedron, 109, 379 (1963)]. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és a benzolt forgó bepárló segítségével lepároltuk. Ilyen módon halványsárga szilárd anyagot kaptunk. Ennek a terméknek az etanolos oldata 0°C-on olajat biztosított, amelyet az anyalúg dekantálásával és 0,1 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten végzett szárítással különítettünk el. 1,48 g (62%) (±)-(2R*,4S\5RX)-4,5-dimetil-5-nitro-2-fenil-l ,3-dioxánt kaptunk, (C, H, N). Hasonló módon állítottuk elő a (B) diasztereomerből és benzaldehidből 74%-os termeléssel a következő vegyületet: (±) -(2R^,4SX, öS'M, 5-dimetil-5-nitro-2-fenil-1,3-dioxán, (C, H, N). (±)-(2Rj;,3Rjr)-2-Amino-2-metil-l,3-bután-diol-acetát Az AM. példában megadott módon állítjuk elő (±)-(2R\3RX)-2-metil-2-nitro-l,3-butándiolból kiindulva, termelés 97%, op. 117— 121°C, (C, H, N). (±)-(2R*,3S*)-2-Amino-2-metiI-l,3-bután-diol-acetát Az AM. példában megadott módon állítjuk elő (±)-(2R't,3SJt)-2-metil-2-nitro-l,3-bu-33 tándiolból kiindulva, termelés 93%, op. 163— 165°C, (C, H, N). 1. példa 2- [(6-Krizenil-metil)-amino] -2-metil-l ,3--propándiol-hidroklorid 2 literes Erlenmeyer lombikba bemértünk 21,2 g (82,7 mmól) 6-krizén-karbaldehidet, amelyet az A. példa szerint állítottunk elő, 9,13 g (86,8 mmól) 2-metil-2-amino-l,3-propándiolt (gyártó: Aldrich), 0,5 g (2,5 mmól) p-^oluol-szulfonsav-monohidrátot (gyártó: Eastman) és 500 ml toluolt. A réakcióelegyet néhány percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd a jelenlévő 2—3 ml vizet kiforraltuk. Hagytuk, hogy a képződött aranyszínű oldat szobahőmérsékletre hűljön le, 500 ml abszolút etanollal hígítottuk, és egy éjszakán át kevertük. Ezután 2,51 g (42 mmól) 95%-os nátrium - bőr - hidrid - cianidot (NaBH3CN, gyártó: Aldrich) adtunk a reakcióelegyhez, majd az oldódása után 5 mg brómkrezol-zöld indikátort (gyártó: Eastman) adtunk hozzá. A kék oldathoz 15 percenként hozzáadtunk 5 csepp 1 m töménységű, abszolút etanollal készült sósav-oldatot. 3 nap múlva az indikátor zöld lett, majd sárgába csapott át, és terjedelmes fehér csapadék volt jelen a lombikban. A lombik tartalmához ezután hozzáadtunk 10 ml 1 mól/1 töménységű, abszolút etanollal készült sósav-oldatot. A reakcióelegyet abszolút éterrel hígítottuk, és 1 órán át kevertük. A csapadékot ezután közepes porozitású üvegszűrőn szűrtük és szárazra nyomkodtuk. A szűrűpogácsát alaposan átmostuk 5x250 ml 20%-os sósavval, szárazra nyomkodtuk, 4x500 ml diklór-metánnal mostuk, majd szárazra nyomkodtuk és szívattuk. A szilárd anyagot 1400 ml abszolút etanolban oldottuk. 1 ml 1 m koncentrációjú, abszolút etanollal készült sósavat és 5 g aktív szenet (Calgon,R) adtunk hozzá, az elegyet forrásig melegítettük és CeHte’ (gyártó: John Manville Co.) szűrési segédanyagon kereszti! szűrtük. A tiszta, sárga oldatot 500 ml térfogatúra töményítettük be, és abszolút dietil-éterrel a térfogatának kétszeresére hígítottuk. Metanol és dietil-éter 1/3 arányú Hegyéből tovább kristályosítva 18,07 g (57,2%) 2- [ (6-krizenil-metil)-amino] -2-metiI-l,3-propándiol-hidrokloridot kaptunk, op. 241—243°C (bomlik). 2. -49. példa Az 1. példában leírt módon jártunk el, és a megfelelő aldehidből és amino-alkanolból kiindulva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő a hidrokloridjuk alakjában (valamennyi vegyület elemanalízise megfelelt a feltételezett szerkezetnek) . 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
