197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 keresztül tovább refluxáljuk, majd melegen szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga olajat 0,25 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk, 30°C körül visszanyerve a dibróm-bután felesleget és 180°C hőmérsékleten 66,12 g 4- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -butil - -bromidot kapva. 30,0 g (91,1 mmól) 4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-butil-bromid és 4,91 g (100,2 mmól) nátrium-cianid 225 ml dimetil-formamidban készített oldatát 75—85°C hőmérsékleten melegítünk 17 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük és csökkentett nyomáson, 75JC hőmérsékleten bepároljuk. A bepárlási maradékhoz hideg, 0,1 n sósavat adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist kétszer mossuk 0,1 n sósavval, nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és sötétsárga színű olajként 21,02 g 5- t4-acetíl-3 hidroxi-2-propil-fenoxi) -pentán-nitrilt nyerünk, ami a hűlés közben kikristályosodik. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Analízis: a C,6H2iN03 képlet alapján: számított: C: 69,79; H: 7,69; N: 5,09%; mért: C: 69,49; H: 7,42; N: 5,20%. 2—7. példák Az alábbi nitril-köztitermékeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint készítjük, a megfelelő dibróm-alkán felhasználásával. Valamennyi terméket olaj formájában nyerjük ki, amit további tisztítás nélkül használunk fel az ezt követő átalakításoknál. A kitermelést a bromid köztitermékre vonatkoztatott mólszázalékban adjuk meg. 2. Az előállított vegyület a 7-(4-acetíl-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi)-heptán-nitril. (NMR adatokat I. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: 98%. Analízis: a Cl8H25N03 képlet alapján: számított: C: 71,26; H: 8,31; N: 4,62%; mért: C: 71,03; H: 8,04; N: 4,69%. 3 4 5 6 3. Az előállított vegyület a 8-(4-acetil-3 - -hidroxi-2-propil-fenoxi) -oktán-nitril. Kitermelés: 83%. Analízis: a C19H27N03 képlet alapján: számított: C: 71,89; H: 8,57; N: 4,41%; mért: C: 72,18; H: 8,71; N: 4,69%. 4. Az előállított vegyület a 9-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxí) -nonán-nitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: 86%. Analízis: a C20H29NO3 képlet alapján: számított: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,23%; mért: C: 70,97; H: 8,89; N: 4,21%. 5. Az előállított vegyület a 10-(4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi) -dekánnitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: kb. 100%. Analízis: a C2lH3|N03 képlet alapján: számított: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05%; mért: C: 72,75; H: 8,99; N: 4,01%. 6. Az előállított vegyület a 11 - (4-acetil-3-9-hidroxi-2-propio-fenoxi) -undekánnitril. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). Kitermelés: kb. 100%. Analízis: a C22H33N03 képlet alapján: számított: C: 73,50; H: 9,25; N: 3,90%; mért: C: 64,48; H: 9,19; N: 2,97%. 7. Az előállított vegyület a 13- (4-acetil-3- -hidroxi-2-propil-fenoxi) -tridekánnitril. Kitermelés: 95%. Analízis: a C24H37N03 képlet alapján: számított: C: 74,38; H: 9,62; N: 3,61%; mért: C: 74,16; H: 9,41; N: 3,41%. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban). 8. példa Az alábbiakban az 5- [4- (4-acetil-3-hidrcxi-2-propiI-fenoxí)-butil] -tetrazol előállttá sát ismertetjük. 20,73 g (75 mmól) 5- (4-aceíil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentán-nitril, 14,63 g (225 mmól) nátrium-azid és 12,04 g (225 mmól) ammónium-klorid 200 ml dimetil-formamidban készült oldatát 125°C hőmérsékleten melegítjük 17 órán keresztül. Ezt követően további 9,75 g (150 mmól) nátrium-azidot és 8,02 g (150 mmól) ammónium-kloridot adunk az oldathoz és a melegítést még 6 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, viszkózus, sötét olajat nyerve. A bepáriási maradékot híg sósavval kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos terméket nyerve, ami lehűléskor kikristályosodik. A kristályok etil-acetátos oldatát aktív szénnel forraljuk 30 percen keresztül. Az oldatot forrón szűrjük, és a szűrletet hűtőszekrényben lehűtve narancssárga-borostyánsá"ga kristályokat kapunk. A kristályokat szívatással szűrjük és etil-acetáttal mossuk, 6,49 g 5-[4-(4-acetil-3- -hidro.xi-2-propil-fenoxi) -butil] -tetrazolt nyerve, melynek olvadáspontja 113,5—115°C. Analízis: a C16H22N403 képlet alapján: számított: C: 60,36; H: 6,97; N: 17,60; O: 15,08%; mért: C: 60,14; H: 6,86; N: 17,75; O: 15,12%. 9—14. példa Az alábbi tetrazol vegyületeket a megfelelő nitril-köztitermékekből készítjük a 8. példában ismertetett eljárás alapján. A kitermelést a nitril-köztitermékre vonatkoztatott mólszázalékban adjuk meg. 9. A nyert termék az 5- [6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -hexil] -tetrazol. Op.: 86,5—90°C. Kitermelés: 8%. Analízis: a C18H26N40<. képlet alapján: számított: C: 62,41; HÍ 7,57; N: 16,17; O: 13,85%; mért. C: 62,17; H: 7,37; N: 16,41; O: 14,14%. 10. Az előállított vegyület az 5 (7-(4-acetil-3-hidroxi-2-propi 1-fenoxi)-heptil] - tetrazol. Op.: 92—93,5°C. Kitermelés: 35%. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
