197871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonisták hatású 3-hidroxi-fenoxi származékok előállítására
197871 Analízis: a C,9H28N403 alapján: számított: C: 63,31; H: 7,83; N: 15,54%; mért: C: 63,54; H: 8,01; N: 15,70%. 11. Az előállított vegyület az 5-[8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -oktil] - tétrázol. Op.: 82,5—84,5°C. Kitermelés: 4%. Analízis: a C2űH30N4O3 képlet alapján: számított: C: 64,15; H: 8,08; N: 14,96; O: 12,82%; mért: C: 64,12; °H: 7,82; N: 15,06; O: 12,99%. 12. Az előállított vegyület az 5- [9— (4-acetil-3-hidroxi-2-propi!-fenoxi)-nonil] -tetrazol. Op.: 107—115°C. Kitermelés: 68%. Analízis: a C2IH32N403 képlet alapján: számított: C: 64,92; H: 8,30; N: 14,42; O: 12,35%; mért: C: 64,66; H: 8,49; N: 14,15; O: 12,61%. 13. Az előállított vegyület az 5- [10— (4-acet il-3-hidroxí-2-propi I - f enoxi) - dec il ] -tetrazol. Op.: 74,5—84,5°C. Kitermelés: 18%. Analízis: a C22H34N403 képlet alapján: számított: C: 65,64; H: 8,51; N: 13,92; O: 11.92% ; mért: C: 65,59; H: 8,47; N: 14,11; O: 11,67%. 14. Az előállított vegyület az 5-[12—(4- -acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -dodecil] -tetrazol. Op.: 84—88°C. Kitermelés: 51%. Analízis: a C24H38N403 képlet alapján: számított: C: 66,95; H: 8,90; N: 13,01%; mért: C: 67,13; H: 8,77; N: 13,13%. 15. példa A 6-(4-acet’il-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) - -6-(4-benzil-fenil)-hexánsav előállítását az alábbiak szerint végezzük. 100 g adipinsav monometil-észtert és 200 ml tionil-kíoridot adunk 300 ml metilén-kloridba, majd 1 ml dimetil-formamidot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 16 órán keresztül kevertetjük és refluxáljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancssárga olajat 5 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk. A 97—100°C között lejövő frakciót összegyűjtjük, a legtöbb desztillátumot a 98,5°C hőmérsékleten gyűjthetjük. 95,7 g halványnarancssárga olajat nyerünk, ami az NMR spektrum alapján az 5-klór-formil-pentánsav-metilészterrel azonos. 45,8 g 5-klór-formil-pentánsav-metilészter és 40,0 g difenil-metán 1000 ml metilén-kloridban készült oldatát, —10°C hőmérsékletre hűtünk, külső jég-etanol hűtőkeverékkel. Kétórás időtartam alatt 66,5 g alumínium-kloridot adunk a reakcióelegyhez, a hőmérsékletet —8°C és —10°C között tartva. A reakcióelegyet ezután 4000 ml össztérfogatú sósavas jégre öntjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk és csökkentett nyomáson 11 bepároljuk, halvány rózsaszín viszkózus folyadékot nyerve, ami lehűléskor kristályosodni kezd. Az anyagot 0,5 higanymilliméter nyomáson desztilláljuk és 190—325°C hőmérséklettartományban 34,7 g metil-6- (4 - be izil-fenil) -6-oxo-hexanoátot kapunk. 34,7 g metil-6-(4-benzil-fenil)-6-oxo-hexanoát 300 ml etanolban készült oldatához 5,1 g nátrium-bórhidridet adunk és 17 órán keresztül kevertetjük. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot hideg híg sósavval kezeljük, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetát fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 26,6 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-hidroxi-hexanoátot nyerve sárga olaj formájában, amit tisztítás nélkül használunk tel a további reakciókban. 25,3 g foszfor-tribromid 100 ml metilén-kloridban készült oldatát 26,6 g etil-6- (4-benzil fenil)-6-hidroxi-hexanoát 400 ml metilén-kloridban készült, előzőleg —10°C hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 6 liter jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extrahá:unk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson 26,1 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-bróm-hexanoátot nyerünk, sárga olaj formájában. 9,75 g etil-6- (4-benzil-fenil) -6-bróm-hexanoát, 5,03 g 2,4-dihidroxi-3-propil-acetofer.on, 3,57 g kálium-karbonát és 1,0 g kálium-jodid 175 ml acetonban készült oldatát 86 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 0—20% etil-acetát grádienst tartalmazó hexánnal eluálva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, 2,5 g terméket nyerve, melynek NMR spektruma megfelel az etil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-6-(4-benzil-fenil)-hexanoátnak. Ezt a terméket használjuk a következő hidrolízises lépéshez. 2,5 g etil-6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propi 1- fen - oxi)-6-(4-benzil-fenil)-hexanoát 40 ml 1 n nátrium-hidroxid és 20 ml etanol elegyében készült oldatát 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk és hexánnal, valamint etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az éti 1 - -acetátos extraktumokat egyesítjük; nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 1,83 g 6- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -6- (4-benzil-fenil) -hexánsavat nyerünk. (NMR adatokat 1. a kiegészítő táblázatban) . Analízis: a C30H34O5 képlet alapján: számított: C: 75,92; H: 7,22%; mé t: C: 75,65; H: 7,31%. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
