197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197870

7. köztitermék-előállítási példa

(S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,6 liter 0,5 mólos tetrahidrofurános

9-bór-biciklo [3.3.1] nonán-oldat és 122,6 g (—)-a-pinén (99%-os tisztaságú) elegyét nitrogén-áramban visszafolyó hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat forraljuk, majd a (—)-a-pinén és a tetrahidrofurán feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor is sűrű olaj marad vissza. A lombik tartalmát lehűtjük 0°C-ra és a 4. köztitermék-előállítási példa szerint készített 80 g l-ciklohexil-2- -propin-l-ont adunk hozzá keverés közben. A kapott elegyet 23°C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az S-alpin-borám felesleget 44 ml propion-aldehid hozzáadásával és.23°C-on történő 1 óra hosszat tartó keveréssel elbontjuk. A felszabadult (—)-a-pinént vákuumban történő desztillációval eltávolítjuk. A kapott elegyet 400 ml tetrahidrofuránnal, majd 300 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. Az elegyhez keverés közben 1 óra alatt 300 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk, 3 óra hosszat, majd 40°C-on melegítjük. Hűtés után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. .56 g (S)-3-cikIohexil-1 -propin-3-olt kapunk, amely NMR analízis szerint 90%-os tisztaságú. Hexánból történő átkristályosítás után 45 g tiszta S-izomert kapunk. Op.: 56—58°C.

[^]ő5=—9,24° (c=0,53, dietil-éter).

B) Az A) szakaszban leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, de 3-ciklohexil-l-propin-3-on helyett a 6. köztitermék-előállítási példa

B) szakaszában ismertetett eljárással előállított l-oktin-3-ont használunk. A kapott termék

(S) -1 -oktin-3-ol;

[ajp5=—39,7° (c=l, kloroform).

G) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként más, a 6. köztitermék-előállítási példa C) szakaszában leírt eljárás szerint előállított (XVIII) általános képletű vegyületeket használunk, ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:

(S) -1 -decin-3-ol,

(S)-l-tridecin-3-ol,

(3S, 5R)-5-metil-l-nonin-3-ol, (S)-l-nonin-3-oI,

(S)-4-fenil-l-butin-3-ol, *

(S) -5-fenil-l-pentin-3-ol,

(S) -4-m-trifluor-metil-feniI-l-butin-3-ol, (S)-4-endo-biciklo [3,1.0] hex-6-il-1 -but in-3-ol,

(S)-4-exo-biciklo[3.1.0] hex-6-il-l-butin - -3-ol,

(S) -3-ciklopentil-l-propin-3-ol,

(S) -3-ciklooktil-1 -propin -3-ol,

(S) -4-cikIopentiI-l-butin-3-oI,

(S) -ciklohexi 1-1-butin-3-ol.

15

8. köztitermék-előállítási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XIX és XXV) általános képletű vegyületek előállítása

A) Az 5. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 50 g racém 3-ciklohexil-l-propin-3-ol, 53,3 g ftálsavanhidrid és 100 ml piridin elegyét 90°C-on melegítjük 4 óra hosszat. 0°C-ra történő lehűtés után az elegyet keverés közben 350 ml koncentrált sósav és 900 ml jég elegyéhez adjuk. Az elkülönülő olajos terméket 600 ml dietil-éterben oldjuk, ezt az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás, majd aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után a hemiftalátot kapjuk; op.: 136—138°C. A kapott 38,5 g hemiftalátot 80 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és keverés közben 15 perc alatt 16,2 g (— )-a-fenil-etil-amin 250 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra elteltével leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon diasztereo-izomer sók elegyét kapjuk. Ezt az elegyet acetonitrilből ötször átkristályosítjuk, így 7 g tiszta, diasztereo-izomer sót kapunk; op.: 142—143°C. [<x]d=—36,7° (c=l, kloroform).

A kapott 2 g sót keverés közben 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml dietil-éter elegyéhez adjuk. Az éteres fázist félretesszük és a vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 4 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel gondosan extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk.

1,37 g (S) -3-ciklohexi 1-prop-1 -in-3-olt kapunk; op.: 70—74°C

[a]D =—35,8° (c=l, kloroform).

A hemiftalátot ezután 2 n nátrium-hidroxid -oldat feleslegével 60°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Termékként (S) 3-ciklohexil-prop-l - in - 3 - olt kapunk. Op : 56—58°C.

[ajp5=—11,2° (c=0,6, dietil-éter).

B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulásként más, a 3. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (XVII) általános képletű vegyületeket használunk. Ily módon az alábbi (XIX) illetve (XXV) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(S)-1-oktin-3-pl,

(S)-l-decin-3-ol,

(S) -1 -tridecin-3-ol,

(3S, 5R)-5-metil-l-nonil-3-ol,

(S) -1 -nonin-3-ol,

(S) -4-fenil-l -butin -3-ol,

(S) -5-feniI-l -pentin-3-ol,

(S) -4-m-trif!uor-metil-fenil-1 -butin-3-ol, (S) -4-endo-biciklo [3.1.0] hex-6-il-l - butin-3-ol,

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9