197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

(S) -4-exo-biciklo [3.1.0] hex-6-il -1-butin - -3-ol,

(S) -3-ciklopentil-3-metii-1 -propin-3-ol,

(S) -3-ciklobutil-3-metil-l-propin-3-ol,

(S) -3-ciklobutil-l-propin-3-ol,

(S) -4-ciklopentíl-l-butin-3-ol,

(S) -3-ciklopent il-1 -propin-3-ol,

(S) -4-ciklohexil-l -butin-3-ol.

9. köztitermék-előá 11ítási példa (S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1 - in és hasonló (XX) általános képletű vegyületek előállítása

A) A 7. és 8. köztitermék-előállítási példa

A) szakaszaiban ismertetett eljárás szerint előállított 2,76 g, (0,02 mol) (S)-3-ciklohexil-1-propin-3-ol 10 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához 0°C-on 2,1 g imidazolt, majd 3,1 g (0,02 mól) terc-butil-dimetil - klór - szilánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 80 ml vizet és 80 ml hexánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 80 ml hexános extraktumával egyesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, így 4,3 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3-terc-butil-dirnetil-szilil - -oxi-3-ciklohexil-prop-1 -int kapunk.

B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a 3-ciklohexil-l-propin-3-ol helyett a 7. és 8. köztitermék-előállítási példa B) szakaszaiben leírtak szerint előállított (S) -1-oktin-3- -olt használunk. Termékként (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1 -int kapunk.

C) Hasonlóképpen járunk el, de kiindulási anyagként más, a 7. köztitermék-előállítási példa C) szakasza vagy a 8. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított (XIX) általános képletű vegyületeket használunk. Az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket kapjuk:

(S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi -1 - decin, (S) -3-terc-butil-dimetil-szi lil-oxi-1 -tridecin (3S, 5R) -3-terc-butil-dimetil-sziliI-oxi-5- -metil-1 -nonin,

(S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1-nonin, (S) -3-tere-butil-dimetil-szilil-oxi-4-fenil - -1 -butin,

(S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-1 -pentin,

(S) -3-butil-dimetil-szilil-oxi-4-m-trif luor-metil-fenil-1 -butin,

(S) -3-terc-butíl-dimetil-szilil-oxi-4-endo-biciklo [3.1.0] hex-6-il-l - butin,

(S) -3-terc-buti I - dimet il - szil i 1 -oxi-4-exo-biciklo [3,1.0] hex-6-il-1 -butin,

(S) -3-terc-butil-dimetil -szi lil-oxi-3-ciklopentil-1 -propin,

(S)-3-terc-butil-dimetil-szílií-oxi-3-ciklooktil-1 -propin,

(S) -3-terc-buti l-di met il-szil il-oxi-4-ciklopentil-1 -butin,

17

(S) -3-tere-butil-dimet il-szilil-oxi-4-ciklohexil-1 -butin,

D) A fentiekhez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként az 5. köztitermék-előáll tási példa szerint előállított (XVII) általános képletű racém vegyületeket használunk. Ilyen módon az alábbi (XX) általános képletű, racém vegyületeket kapjuk:

3-terc-butil-dímetil-szilil-oxi-1 -oktin,

3-terc-butil-dimetil-szi lil-oxi-1-decin,

3-terc-butil-dimetil-szi lil-oxi-1 -tridecin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1 -nonin,

3 terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4 - íenii - 1 - -butin,

3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-1 -pentin,

3-terc-bu t il-dimet il-szili l-oxi-4-m-trifl uor-metil-fenil-1 -butin,

3-terc-butil-dimet il-szilil-oxi-4-endo-biciklo[3,l.0] hex-6-il-l-butin,

3-tere-but il-dimet il-szil il-oxi-4-endo-bicikto [3.1.0] hex-6-il-l -butin, 3-terc-butil-dimetil-szili l-oxi-3-cí ki open t i 1 - -1 -propin,

3- tere-but il-dimet il-szil il -oxi-3-ci ki ohexil-1-propin,

3-terc-butiI-dimetil-szilil-oxi-3-ciklooktil-1 - -propin,

3-terc-but il-dimet il-szil il-oxi-4-ciklopent il -1 -butin,

3-terc-but il-d imeti 1-szi 1 i I-4 - ciklohexil - 1- -butin,

3-terc-but il-dimet il-szil il-oxi-3-metil-3-ciklobutil-1 -propin,

3-te re-but il-dimet il-szil il-oxi-3-met il-3-ciklopentil-l-propin.

10. köztitermék-előállítási példa A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1’ - -inil)-3-hidroxi-8-endo-metil - biciklo [4.2.0] - oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán) ] és (3’S, IR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil - -oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-bicikJo [4.2.0] oktán-7,2” - (1 ",3”-di - oxolán)] és hasonló (Vili) illetve (IX) általános képletű vegyületek előállítása

A 9. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 6,45 g (S) -3-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-3-ciklohexil-l-propin 48 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0°C-on argon-atmoszférában 20 perc alatt 15,96 ml, 1,37 mólos n-butil-lítium-hexános oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot —78°C-ra hűtjük és 3,6 g (1S*, 2S*, 4R*, 7S*) -spiro [3-oxa-9-endo-metil -triciklo [5.2.0.02'4] nonán-8,2’-(l’,3’ - dioxo - Ián)] 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A — 78°C-on kevert elegyhez 2,2 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk 25 perc alatt, majd az elegyhez 25 ml telített nátrium-szulfát-oldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd etil -acetáttal gondosan extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban besűrítjük, így olajos termékhez jutunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztí-18

197870

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

I0