197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197870-karbonátot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezt követően az elegyet nátrium-kloriddal telítjük és a kapott elegyet négyszer 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eiuálószerként 25% acetont tartalmazó hexánt használunk. Termékként a (VI) általános képletnek megfelelő (IS*, 2S*, 4E]*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-endo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] no - nán-8,2’-(l’,3’-dioxolán)] és a (VII) altalános képletnek megfelelő (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro [3-oxa-9 - endo - -metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - -dioxolán)] 9:1 arányú elegyét kapjuk. Hozam: 3,45 g. B) A 4. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással és kiindulási anyagként spiro [8-exo-metil-biciklo [4,2.0] okt-2-én-7,2’-(l’,3’-dioxolán)] alkalmazásával a (VI) általános képletnek megfelelő (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-exo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’-(1’,3’ - dioxolán)] és a (VII) általánosképletnek megfelelő (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-exo-metiltriciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - dioxolán) elegyét kapjuk. C) A spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2,0] okidén-?,2’-(l’,3’-dioxolán)] helyett a megfelelő (IV) általános képletéi vegyületekből kiindulva az Y helyén exo- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó alábbi (VI) illetve (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-etil-triciklo [5.2,0.0Z>4] nonán - 8,2’ - (1 ’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-etil-triciklo[5.2.0.02’4] nonán-8,2’-( l’,3’-dioxolán)], (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-n-propil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2- (1 ’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-n-propiI-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’-(1’,3’ - dioxolán)], (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-n-butil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’-(1’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro- [3-oxa-9-n-butil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - dioxolán)]. 5.köztitermék-előállítási példa A) 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldaton keresztül gyors acet.ilén-gázáramot vezetünk mindaddig, míg több metán keletkezését már nem észleljük. 0°C-on 10 g hexanolt adunk hozzá, fél óra hosszat keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves terméket éterrel történő extrakcióval elkülönítjük. Az éteres oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és végül bepároljuk. A kapott fo- 8 13 lyadékot desztillációval tisztítjuk, így 3-hidroxi-okt-l-in-t kapunk. B) A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi (XVII) általános képletű vegyületeket: 3- ciklohexil-prop-l-in-3-ol, 1 -decin -3-ol, l-tridecin-3-ol, (R)-5-metil-l-nonin-3-ol, l-nonin-3-ol, 4- fenil-l-butin-3-ol, 5- fenil-1 -pentin-3-ol, 3- metil-4-feniI-l-butin-3-ol, 4- m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-ol, 4-endo-bicikIo [3.1.0] hex-6-il-l-butin-3-ol, 4-exo-biciklo[3.1.0] hex-6-il-l-butin - 3-ol, 3-metil-3-ciklobutil-1 -propin-3-ol, 3-metil-3-ciklopentil-l-propin-3-ol, 3- ci klopenti 1 -1 -propin-3-ol, 4- ciklopentil-1-butin-3-ol, 4-ciklohexil-l -butin-3-ol. 6. köztitermék-előállítási példa 3- ciklohexil-!-propin-3-on és hasonló (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása A) 106,88 g króm-trioxidot 400 ml vízben oldunk, 92 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd az így kapott krómsav-oldatot keverés közben 120 g 3-ciklohexil-propin-3-ol 175 ml acetonban készített jéghideg oldatához csepegtetjük 3 óra alatt. A kapott elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 1 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 250 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A dietil-étert nitrogén-gázáramban történő desztillációval eltávolítjuk és a kapott maradékot golyóscsöves desztillációval (65°C, 13,3 Pa) tisztítjuk. 84,9 g 3-ciklohexil-l-propin-3-on olajos terméket kapunk. Tömegspektrum m/z = 136 (M-j-). Elemzési adatok: a C9H,20 összegképlet alapján számított: C 79,37%, H 8,88%; talált: C 79,24%, H 8,6 %. B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan, de kiindulási vegyületként 3-ciklohexiil-propin-3-ol helyett l-oktin-3-ol alkalmazásával termékként l-oktin-3-ont kapunk. C) A 3. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint járunk el, de kiindulási anyag ként a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, így az alábbi vegyületeket kapjuk: l-decin-3-on, l-tridecin-3-on, (R) -5-metil-1 -nonin-3-on, l-nonin-3-on, 4- fenil-l-butin-3-on, 5- fenil-1 -pentin-3-on, 4-m-trifluor-metil-fenil-l-butin-3-on, 4-endo-biciklo [3.1,0] hex-6-il-1 -butin-3-on, 4-exo-biciklo [3.1.0] hex-6-il- l-butin-3-on, 3- ciklopentil-l-propin-3-on, 4- ciklopentil-l-butin-3-on, 4-cikloxehil-l -butin-3-on. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
