197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
jük alá, amikor is egyúttal a szililes védőcsoport is hidrolizál, így a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek, például az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű (3’S-1S, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2,0] oktán-7-on és a (XV) általános képletű (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ci!<lohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-8-metil - biciklo[4.2.0] oktán-7-on keletkezik. A (XIV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt ezután megfelelően kiválasztott (LI) általános képletű anionnal vagy iliddel — ebben a képletben P’ az olefinezési reakcióban szokásos maradékot képviseli és n jelentése 2 vagy 3 — például egy 4—5 szénatomos szénláncot tartalmazó trifeni 1 -foszforán-iliddel, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében 10 és 60°C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át reagáltatjuk és ily módon (H) és (2’) általános képletű Z és E alkán-karbonsavak elegyét, például ha Y jelentése endo-metil-csoport, akkor Z- és E- (3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo - metil -biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavakat kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például az (1’) általános képletű (Z) - (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-cik lohexil-prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-a 1 kánsavat és a (2’) általános képletű E-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén-aIkánsavat kapjuk. Hasonlóképpen, egy (XV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt egy megfelelően kiválasztott (LI) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel, például egy 4—5 szénatomszámos láncot tartalmazó trifenil - foszforá n-i 1 id del reagáltatva termékként a (3’) és (XVI) általános képletű Z és E alkánsavak elegyét kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például a megfelelő (3’) általános képletű (Z)(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi - 8 - metil - biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat és a megfelelő (XVI) általános képletű (E)-(3’S, IR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop - 1’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk. A (XIV) és (XV) általános képletű vegyiileteknek Wittig reakcióval (L), (2’) és (3’) általános képletű vegyületekké történő átalakításához szükséges trifenil-foszforán-ilidek előállításához a megfelelő trifenil-foszfónium-sókat kétszeres mennyiségű, dimetil-szulfoxidban oldott dimzil-nátriummal (a „dimzil“ név a metil-szulfinil-karbanion rövid neve) deprotonáljuk. A trifenil-foszfónium-sókat trifenil-foszfinokból állítjuk elő w-halogén-karbonsavakkal történő kondenzációval [J. Org. Chem. 27, 3404 (1962)]. A nyers foszfónium-sókat általában djetii-éteres mo5 sással vagy aceto-nitrilből, illetve etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. A fent leírt vegyületeknek, beleértve a találmány szerinti új vegyületeket is, több királis központjuk van és optikailag aktívak. Bár a jelen leírásban csupán egy optikai izomert mutatunk be szemléltetésként, de találmányunk valamennyi optikai izomerre és azok elegyeire is kiterjed, beleértve a racemátok, a diasztereomerek és az endo/exo-(rövidszénláncú alkil)-izomerek epimer elegyeinek bármilyen arányú elegyeit is. Ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag inaktív kiindulási vegyületekből királis reagensek felhasználása nélkül állítjuk elő, a kapott termék optikailag inaktív, racém keverék lesz. Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív, az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó acetilének, a (B) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az alkinil-típusú szerves lítium-vegyületek a megfelelő l-alkin-3-ol származékból állíthatók elő, amelyeket acetilén-Grignard-reagensekből, például magnézium-halogenidből vagy 1 itium-aceti 1 idből lehet előállítani, aldehidekkel vagy (XLVII) általános képletű ketonokkal, miközben a megfelelő (XLVIII) általános képletű etinil-karbinol keletkezik. (Az l-alkin-3-ol vegyületek előállítását részletesebben az 5.A. előállítási eljárásnál ismertetjük.) A hidroxilrész megfelelő csoporttal történő védelme a (XLIX) általános képletű étereket eredményezi. Szerves lítium-vegyületté történő átalakítása rendszerint sztöchiometrikus mennyiségű, reaktívabb szerves lítium-vegyület kicserélési reakciójával, például (XXI) általános képletű alkil-lítium reagenssel történhet, melynek során (L) általános képletű acetilén-lítium vegyület keletkezik. Ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése egyezik a fenti megadottal és Pt védőcsoportot jelent. Ezekben a reakciókban a hidroxilcsoport védőcsoportjaként — anélkül, hogy találmányunkat ezekre a csoportokra korlátoznánk — pl. a következők lehetnek: szilil-éterek, tercier alkil-éterek, például terc.-butil-éterek adott esetben helyettesített trifenil-metil-éterek, acetálok, például tetrahidropiranil-éterek stb. Rendszerint trialkil-szilil-éterek ajánlatosak, különösen a terc-butil-dimetil-szilil-származékok. Ezek az éterek a megfelelő karbinolokból állíthatók elő a szakember számára ismert módon. A terc-butil-dimetil-szilil-éterek különösen széles körben használatosak a prosztaglandin kémiában és szokásos módon a megfelelő karbinolokból állíthatók elő terc-butil-dimetil-szilil-klorid N,N-dimetil-formamiddal készített oldatával imidazol jelenlétében, amely részint a szililezéshez specifikus katalizátorként, másrészt bázisként alkalmazható a másik reakciótermékként keletkező sósav semlegesítésére. A (B) reakcióvázlat szerint az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVII) általános 6 197870 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
