197870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 8-(rövidszénláncú alkil)-biciklo [4,2,0]-oktán származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197870 képletű propargil-alkoholok, Jones reagenssel történő oxidációja (XVIII) általános képletű propargil-ketonokat eredményez. Ezeket a ketonokat a J. Amer. Chem. Soc., 101, 2352 (1979) irodalmi helyen leírt módszer szerint izopinokam-fenil-9-bór-biciklo [3.3.1 ] nonánnal redukálva (XIX) általános képletű királis propargil-alkoholokat kapunk. A (XIX) általános képletű propargil-alkoholokat trialkil-szilil-kloridokkal és imidazollal történő kondenzációval (XX) általános képletű, védett oxigénatomot tartalmazó származékokká alakítjuk. A (XX) általános képletű vegyületeket butil-lítiummal reagáltatjuk, így (XXI) általános képletű lítium-acetilideket kapunk, ezeket az (A) reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű epoxidoknak (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekké történő alakításához használjuk. A (XVII) általános képletű, az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó propargil-alkoholokat az Organic Synthesis, Collective Volume 3, 320 (1955) irodalmi helyen leírt általános módszer szerint állítjuk elő. Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív, az R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó acetilének a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatok. A (C) reakcióvázlat Freid módszerét [Ann. N. Y. Acad. Sei., 180, 39, (1971)] ábrázolja. E módszer szerint (XVII) általános képletű vegyület racém hemiftalátját, melyet a (XVII) általános képletű vegyület ftálsavanhidriddel való kondenzációjával kapunk, megfelelő optikailag aktív aminnal (XXII) és (XXIII) általános képletű diasztereomer sók keverékévé alakítjuk. A sók keverékét alkalmas oldószerből, általában acetonitrilből átkristályosítjuk, így tiszta, (XXII) általános képletű diasztereoizomer sókat kapunk. Ezekhez a sókhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd híg, vizes sósavval savanyítjuk, a kapott (XXIV) általános képletű hemiftalátot vizes bázissal hidrolizáljuk, így (XXV) általános képletű királis acetilén-alkoholt kapunk. Az (A), (B) és (C) reakcióvázlatok részletesen szemléltetik a (VI) és (VII) általános képletű epoxidok elegyének és valamely (XXI) általános képletnek megfelelő királis lítium-acetilid reakciója útján kapott (XII) és (XIII) általános képletű királis köztitermékek szintetizálásának és elkülönítésének módszerét. Ezeknek az (A) reakcióvázlat szerinti köztitermékeknek a (XXI) általános képletű racém vegyületekből kiinduló előállítási eljárását a (D) reakcióvázlat szemlélteti. A (D) reakcióvázlat szerinti eljárás a (XII) és (XIIA) általános képletű izomerek d,I (XII) általános képlettel jelzett racém elegyéből indul ki. A d, 1 (XII) általános képletű elegyet a (VI) és (VII) általános képletű epoxidok elegyének egy (XXI) általános képletű lítium-acetilid eleggyel történő reakciója útján állítjuk elő. A reakció során a megfelelő (XIII) általános képletű vegyü-7 letet és ennek enantiomerjét tartalmazó (XIII) általános képletnek megfelelő d,I racém elegy is keletkezik. A d, 1 (XII) és d,l (XIII) általános képletnek megfelelő két diasztereomert az (A) reakcióvázlat szerinti kobaltos eljárással különítjük el. A d,l (XII) általános képletű vegyületek (R)-(—)-a-(I-naftil)-etil-izocíanáttal való kondenzációja a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereomerek elegyéhez vezet. Ezeket kromatográfiásan szétválasztva a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereomereket kapjuk meg. A (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel egyenként reagáltatva, a (XIIA) és (XII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A fenti eljáráshoz hasonlóan különítjük el a (XIII) általános képletű vegyületek enantiomerjeit. Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek, ahol n=2 jelentésű, a (G) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. Eszerint először a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket például trialkil-szilí 1 -kloridda 1 és imidazollal való kondenzáció útján a 3 és 3’ helyzetben védőcsoportot tartalmazó (XXXIII) és (XXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ezután a kapott (XXXIII) illetőleg (XXXIV) általános képletű vegyületeket vinil-Grignard reagenssel vagy vinil-lítiummal (XXXV) illetőleg (XXXVI) általános képletű vinil-karbinolokká alakítjuk. A vinil-karbinolok Claisen átrendezését a J. Amer. Chem.Soc., 92, 741 (1970) közleményben ismertetett módszer szerint savkatalizátor jelenlétében etil-orto-acetáttal végezzük, ily módon a (XXXVII) illetőleg (XXXVIII) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — E/Z elegyét kapjuk. Az E és Z izomerek elválasztása kromatográfiásan végezhető el. A szétválasztott észtereket vizes metil-alkoholban lítium-hidroxiddal elszappanosítjuk, így a megfelelő savakat kapjuk. Ezután a 3- és 3’-helyzetű védőcsoportokat távolíthatjuk el híg vizes savval, előnyösen ásványi savval, például acetonitrilben oldott kénsavval vagy tetrahidrofuránban oldott hidrogén-fluoriddal, illetve tetrabutil-ammónium-flouriddal 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten [J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)], így (1), (2), (3) vagy (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti vegyületek szív és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak, elsősorban értágító hatásúak és gátolják a koleszterin érfalakban és plazmában való lerakódását. Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják a vérlemezkék (trombociták) aggregációját és gátolják a pro-koaguláns és pro-ateroszklerotikus faktorok felszabadítását. A fentieknek megfelelően ezek a vegyületek az érrendszeri kóros állapotok, mint az ateroszklerózis, trombotikus és vazopasztikus állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók. Ugyancsak hasznosak vér-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
