197867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin és indán származékok előállítására
furánban készített Grignard-oldathoz 0°C-on 2,80 g 6’-(tercier-butil-dimetil-szilil-oxi) - -5\6\7\8’-tetrahidro-5\5’,8’,8’-tetrametil-2- -acetonafton 10 ml vízmentes tetrahidroíuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 perc múlva vízzel hídrólizáÍjuk, éterrel extraháljuk és a szerves fázisokat vízzel alaposan mossuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után viszkózus ólajat kapunk, amelyet 20 ml metilén-kloridban felveszünk és 150 mg p-toluol-szu!fonsavat adunk hozzá. Az elegyet 6 óra múlva kovasavgélen átszűrjük, a nyersterméket kb. 14 órán át 40°C-on 6,3 g nBu4NF.3H20 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával kezeljük. A reakcióterméket v.íz és éter között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen történő átszűrés után 2,27 g olajat kapunk, amely mind a három lehetséges kettőskötés-izomert tartalmazza. Az egyensúlybahozás céljából az olajat 200 mg p-toluolszulfonsav 20 ml kloroformmal képezett oldatával 45—50°C-on kezeljük. Az elegyet 24 óra elteltével rövid szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, 7:3 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel eluáljuk és hexánból átkristályosítjuk. Az anyalúgot újabb izomerizálásnak vetjük alá. összesen 1,32 g l,2,3,4-tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-6- [ (E) -a-metil-sztiril] -2-naftolt kapunk. Op.: 102—103°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: p-bróm-fenil-ecetsavat kettős alkilezésnek vetünk alá; savkloriddá alakítjuk; a savkloridot izobutilénnel ón-tetraklorid, illetve ajumínium-klorid által katalizált Tandem-Friedel-Crafts reakcióval 6-bróm-3,4-dihidro-1,1,4,4-tetrametil-2 (1H) -naftalinonná alkítjuk; ezt a vegyületet nátrium-bór-hidrides redukcióval és TBDMS-CI/imidazol rendszerrel végzett szílilezéssel [ (6-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil- (2-naftil) -oxi] - tercier butil-dimetil-szilánná alakítjuk; a kapott termék és acetaldehid Grignard-reakciójával és mangán-dioxidos oxidációval 6-(tercier-buti 1-dimetil-szilit-oxi) - 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-acetonaftont nyerünk. 13 * * * * * 13. példa A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-magnézium-klorid és 7-(tercier-butil-dimetil-szilil-oxi) -5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-acetonafton reakciójával l,2,3,4-tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-7- [(E) -a-metil-sztiril)-2-naftaIinolt állítunk elő. Op.: 89—91°C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: m-bróm-benzil-cianidot kettős atkilezéssel és bázikus hidrolízissel 2-(m-bróm-íenil)-2- -metil-propionsavvá alakítunk és ezt a vegyületet a 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-bróm-3,4-dihidro-l,1,4,4-tetrametil-2(IH)-naftalinonon keresztül reagáltatjuk tovább. 14. példa 144 mg 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót 3 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és 740 mg dietiI-(fluor-fenil-metán)-foszfonáttal elegyítjük (utóbbi vegyületet benzil-fluorid N-bróm-szukcinimiddel történő radikális brómozásával és trietil-foszfitos reagáltatással állítjuk elő). Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1,15 g 5,6,7,8- -tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-acetonaftont csepegtetünk hozzá A reakcióelegyet égy éjjelen át 55°C-on melegítjük, majd lehűtjük, jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,3 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen végzett kromatografálással, 99:1 arányú hexán/ /etil-acetát eleggyel történő eluálással és hexános átkristályosítással tisztítunk. 77 mg 6- - [ (Z) -ß-fluor-a-met il-sztiril] -1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftalint kapunk. Op.: 100°C. 15 példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-acetil-6-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftalin és benzil-magnézium-klorid reakciójával (E)-6-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-7-(a-metil-sztiril) - -naftalint, op.: 114°C; 7-acetil-1,2,3,4- tét rahi d ro-6-metoxi -1,1,4,4- -tetrametil-naftalin és benzil-magnézium-klorid reakciójával (E)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-6- (a-metil-sztiril)-1,1,4,4-tetrametil-naftalint, op.: 88—89°C; és 7-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-5,8-dimetoxi-1,1,4,4- -tetrametil naftalin és benzil-magnézium-klorid reakciójával (E) -1,2,3,4-tetrahidro-5,8-dimetoxi-6- (a-metil-sztiril) -1,1,4,4-tetrametil-naftalint, op.: 110°C állítunk elő. Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 16. példa Az alábbi összetételű kemény-zselatinkap-14 szulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula 1. 75% (I) általános képletű vegyületet tartalmazó porlasztvaszárított por 200 2. Nátrium-dioktil-szulfoszukcinát 0,2 3. Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,8 4. Mikrokristályos cellulóz 86,0 5. Talkum 8,0 6. Magnézium-sztearát 1.0 össztömeg 300,0 A hatóanyagot, zselatint és mikrokristályos port tartalmazó porlasztvaszárított port 7867 5 10 15 20 25 30 35 10-15 60 65 ÍO 65 8
